Endoplazmik Retikulum (ER): Revizyonlar arasındaki fark

Endoplazmik Retikulum, ökaryotik hücre sitoplazması içinde, çekirdek zarından başlayarak hücre zarına kadar uzanan, birbirine bağlı zarlardan oluşmuş bir ağ sistemidir. Bu yapı, tek ve kesintisiz bir lümene (iç boşluğa) sahip olup, hücrenin toplam zar yüzeyinin yarısından fazlasını ve toplam hacminin yaklaşık %10’unu oluşturabilir. İlk olarak 1945 yılında Keith R. Porter ve arkadaşları tarafından elektron mikroskobu ile gözlemlendiğinde, sitoplazmada görülen bu “dantel görünümlü ağsı yapı”, “plazma içi ağ” anlamına gelen Endoplazmik Retikulum olarak isimlendirilmiştir.2 Yapısal olarak iki temel morfolojik bileşenden meydana gelir: genellikle çekirdeğe daha yakın konumlanan yassı kesecikler olan '''sisternalar''' ve sitoplazmanın periferine doğru uzanan dallanmış '''tübüller''' (borucuklar).3 Bu iki yapı, morfolojik farklılıklarına rağmen tek bir sürekli zar sistemi içinde birbirine bağlıdır. İşlevsel ve yapısal olarak ise ER, yüzeyinde ribozomların bulunup bulunmamasına göre iki ana bölüme ayrılır.

* '''Kalsiyum Depolama ve Salınımı:''' DER, hücre içi kalsiyum iyonlarının (Ca2+) ana depolama merkezidir. Hücre sitozolündeki Ca2+ konsantrasyonu çok düşük seviyelerde tutulurken, DER lümeninde çok daha yüksek konsantrasyonlarda depolanır. Hücre dışından veya içinden gelen sinyallerle, DER’deki özel kanallar açılır ve depolanan Ca2+ hızla sitozole salınır. Bu Ca2+ salınımı, kas kasılması, nöronlarda sinaps iletimi, gen ekspresyonunun düzenlenmesi ve hücre bölünmesi gibi sayısız hücresel süreç için bir tetikleyici sinyal görevi görür.1 Kas hücrelerinde bu işlev için özelleşmiş DER’e '''sarkoplazmik retikulum''' adı verilir.10 Bu depolama ve salınım işlevi, son derece dinamik ve hassas bir şekilde kontrol edilir.

'''ER Stresinin Tanımı:''' Normal koşullarda, ER’ye giren proteinlerin katlanma ve işlenme kapasitesi ile lümene giren yeni protein miktarı arasında hassas bir denge mevcuttur. Ancak hipoksi (oksijen azlığı), besin (glukoz) yoksunluğu, hücre içi Ca2+ seviyelerindeki bozulmalar, viral enfeksiyonlar veya genetik mutasyonlar gibi çeşitli fizyolojik ve patolojik koşullar bu dengeyi bozabilir.7 Bu durumda, ER’nin protein katlama kapasitesi aşılır ve lümende katlanmamış veya hatalı katlanmış proteinler birikmeye başlar. Bu duruma '''“ER stresi”''' adı verilir.13

* '''IRE1 Yolağı:''' Stresle aktive olan IRE1 de dimerize ve otofosforile olur. Bu aktivasyon, IRE1’in sitozolik kısmında bulunan bir endoribonükleaz (RNA kesici) aktivitesini ortaya çıkarır. Bu RNaz aktivitesinin iki ana hedefi vardır. Birincisi, '''XBP1''' (X-box binding protein 1) mRNA’sının alışılmadık bir şekilde kesilip birleştirilmesidir (splicing). Bu işlem, ERAD bileşenleri ve şaperonlar gibi UPR hedef genlerinin ekspresyonunu güçlü bir şekilde artıran çok etkili bir transkripsiyon faktörü olan '''XBP1s'''’in üretilmesiyle sonuçlanır.14 İkincisi, IRE1, belirli mRNA’ları ve mikroRNA’ları parçalayarak (RIDD - Regulated IRE1-Dependent Decay) ER’deki protein yükünü azaltmaya yardımcı olur. Ancak stres uzarsa, IRE1, TRAF2 gibi adaptör proteinler aracılığıyla '''JNK''' sinyal yolağını aktive ederek apoptoza da katkıda bulunabilir.21<br />

* '''IRE1 Aracılı Apoptoz:''' Uzamış stres altında, IRE1 yolağı da apoptozu teşvik eder. IRE1, ASK1-JNK sinyal kaskadını aktive ederek mitokondriyal yolağı tetikleyebilir.21 Ayrıca, ER’de bulunan ve apoptozda rol oynayan '''Kaspaz-12'''’nin (farelerde) veya Kaspaz-4’ün (insanlarda) aktivasyonunda da rol oynadığı düşünülmektedir.19

** '''Kalsiyum (Ca2+) Sinyalizasyonu:''' ER, hücrenin ana Ca2+ deposudur. ER’den salınan Ca2+ iyonları, MCS’ler sayesinde doğrudan mitokondri zarı üzerindeki kanallara ulaşır ve mitokondri tarafından verimli bir şekilde alınır. Mitokondriyal Ca2+ seviyelerindeki bu artış, ATP üretimini (hücresel enerji) teşvik eder. Ancak, aşırı Ca2+ alımı, mitokondriyal apoptoz yolağını tetikleyerek hücre ölümüne yol açabilir. Dolayısıyla, ER-mitokondri MCS’leri, hücrenin yaşam ve ölüm kararlarının verildiği kritik merkezlerdir.

** '''Lipit Transferi ve Biyosentezi:''' Hücre zarlarının temel bileşenleri olan fosfolipitlerin (örneğin, fosfatidilkolin) sentez yolağındaki bazı adımlar ER’de, bazıları ise mitokondride gerçekleşir. MCS’ler, bu sentez ara ürünlerinin iki organel arasında veziküler olmayan, hızlı bir şekilde transfer edilmesini sağlar.4

** '''Depo-Bağımlı Kalsiyum Girişi (SOCE):''' ER’deki Ca2+ depoları tükendiğinde, ER zarındaki STIM proteinleri bunu algılar ve konformasyon değiştirerek PM’deki Orai1 kalsiyum kanallarıyla MCS’ler aracılığıyla etkileşime girer. Bu etkileşim, Orai1 kanallarını açar ve hücre dışından sitozole Ca2+ girişini tetikler. Bu mekanizma, ER depolarının yeniden doldurulmasını ve uzun süreli Ca2+ sinyallerinin sürdürülmesini sağlar.4