Protein Katlanması (Folding)

Protein Katlanması: Tek Boyutlu Bilginin Üç Boyutlu Sanata Dönüşüm Süreci

Giriş

Canlı sistemlerdeki biyokimyasal faaliyetlerin neredeyse tamamı, protein olarak isimlendirilen ve son derece özelleşmiş görevler üstlenen moleküler makineler tarafından icra edilir.1 Hücrenin yapısal bütünlüğünün sağlanmasından metabolik reaksiyonların katalizlenmesine, moleküllerin taşınmasından sinyal iletimine kadar hayati öneme sahip sayısız süreç, bu moleküllerin hassas ve etkin çalışmasına bağlıdır. Bu makinelerin işlevselliğinin temelinde ise, ilk bakışta basit bir kimyasal olgu gibi görünen, fakat derinlemesine incelendiğinde hayranlık uyandıran bir dönüşüm süreci yatar: protein katlanması. Bu süreç, genetik kodun bir tercümesi olarak ribozomlarda sentezlenen tek boyutlu bir amino asit dizisinin, yani bir “hammadde”nin, önceden belirlenmiş, son derece hassas ve özgün bir üç boyutlu yapıya, bir “sanat eserine dönüştürülmesidir.1

Bu raporun amacı, protein katlanması olarak bilinen bu hayret verici dönüşüm sürecini, en güncel bilimsel bulgular ışığında kapsamlı bir şekilde incelemektir. Rapor, ilk olarak sürecin fizikokimyasal temellerini, termodinamik itici güçlerini, dinamiklerini ve hücre içindeki denetim mekanizmalarını detaylandıracaktır. Ardından, bu bilimsel veriler, sürecin ardındaki nizam, gaye ve sanat boyutlarını ortaya koyan ve indirgemeci yaklaşımların yetersizliğini gösteren bir kavramsal çerçevede analiz edilecektir. Böylece, tek boyutlu bir bilginin, hayatın her alanında faaliyet gösterecek üç boyutlu bir işleve nasıl dönüştürüldüğünün anlaşılması hedeflenmektedir.

Bölüm 1: Bilimsel Açıklama ve Güncel Bulgular

1.1. Temel Kavramlar ve İşleyiş: Katlanma Sanatının Grameri

Protein katlanması, bir dizi hiyerarşik ve birbiriyle ilişkili ilkeye dayanan, fizik ve kimya kanunları zemininde işleyen bir süreçtir. Bu sürecin anlaşılması, temel bileşenlerden başlayarak yapının katman katman nasıl inşa edildiğini kavramayı gerektirir.

1.1.1. Hammadde: Amino Asitler ve Polipeptit Zinciri

Canlılığın temel yapı taşları olan proteinler, 20 çeşit standart amino asidin farklı sıra ve sayılarda bir araya gelmesiyle oluşturulur. Her bir amino asit, merkezi bir alfa-karbon atomuna bağlı bir amino grubu, bir karboksil grubu, bir hidrojen atomu ve “yan zincir” veya “R grubu” olarak adlandırılan değişken bir gruptan meydana gelir. Proteinlerin yapısal ve işlevsel çeşitliliğinin temel kaynağı, bu R gruplarının kimyasal özelliklerindeki farklılıktır. Bu yan zincirler, boyut, şekil, yük ve reaktivite açısından büyük bir çeşitlilik gösterir. Katlanma süreci açısından en temel sınıflandırma, R gruplarının su ile etkileşimine göre yapılır: hidrofilik (suyu seven) ve hidrofobik (sudan kaçan) amino asitler.4 Hidrofilik yan zincirler polar veya yüklü olup su molekülleriyle hidrojen bağları kurmaya eğilimliyken, hidrofobik yan zincirler apolar (yüksüz) olup sudan kaçınma eğilimindedir. Bu basit gibi görünen kimyasal eğilim, katlanma sürecinin en önemli termodinamik itici gücünü teşkil eder.4

Hücrenin genetik bilgisinin saklandığı DNA’daki kod, ribozom adı verilen moleküler fabrikalarda okunur ve amino asitler, bu koda uygun bir sırada birbirlerine peptit bağları ile bağlanarak uzun, doğrusal bir zincir oluşturur. Bu tek boyutlu, dallanmamış amino asit zinciri, proteinin “birincil yapısı” (primary structure) olarak adlandırılır.2 Birincil yapı, sadece amino asitlerin sıralanışından ibaret değildir; aynı zamanda, proteinin ulaşacağı nihai üç boyutlu yapıya dair tüm bilgiyi içeren bir şifre niteliğindedir.

1.1.2. Katlanmanın Fizikokimyasal Esasları

Bir polipeptit zincirinin rastgele bir yumak halinden, belirli bir işlevi yerine getirebilecek özgün bir üç boyutlu yapıya geçişi, temel termodinamik prensipler ile gerçekleştirilir. Süreç, sistemin toplam serbest enerjisini (G) minimize edecek şekilde, yani termodinamik olarak en kararlı duruma ulaşacak yönde ilerler.8 Bu enerjinin minimizasyonu, çeşitli fizikokimyasal etkileşimlerin karmaşık bir dengesiyle sağlanır.

Sürecin ana itici gücü, “hidrofobik çökme” (hydrophobic collapse) olarak bilinen olgudur.7 Sulu bir ortamda, hidrofobik (apolar) amino asit yan zincirlerinin su molekülleriyle teması termodinamik olarak elverişsizdir. Bu nedenle, polipeptit zinciri katlanırken, bu hidrofobik gruplar molekülün iç kısmına doğru gömülerek sudan uzaklaştırılır. Bu hareket, çevreleyen su moleküllerinin daha serbest hareket etmesine olanak tanır ve sistemin toplam entropisini (düzensizliğini) artırır. Termodinamiğin ikinci yasasına göre entropideki bu artış, sürecin serbest enerjisini düşürerek katlanmayı termodinamik olarak elverişli hale getiren en baskın faktördür.4

Hidrofobik çökme ile proteinin genel hatları oluşturulduktan sonra, nihai yapının hassas bir şekilde sabitlenmesi ve stabilize edilmesi, bir dizi zayıf, kovalent olmayan etkileşimlerle sağlanır. Bu etkileşimler tek başlarına zayıf olsalar da, binlercesinin kümülatif etkisi son derece güçlü bir yapısal bütünlük meydana getirir. Bu etkileşimler şunlardır:

• Hidrojen Bağları: Polar gruplar arasında, özellikle polipeptit omurgasındaki ve bazı polar yan zincirlerdeki atomlar arasında kurulan bu bağlar, ikincil yapıların (alfa-sarmal ve beta-tabaka) oluşumunda ve üçüncül yapının ince ayarında kritik rol oynar.2
  

• Van der Waals Kuvvetleri: Birbirine yakınlaşan atomlar arasında oluşan anlık dipol etkileşimleridir. Proteinlerin iç kısımlarındaki atomların sıkı bir şekilde paketlenmesini sağlayarak yapısal kararlılığa katkıda bulunurlar.7
  

• İyonik Bağlar (Tuz Köprüleri): Zıt yüklü amino asit yan zincirleri arasında oluşan elektrostatik çekim kuvvetleridir ve yapının belirli bölgelerini birbirine kenetler.7
  

• Disülfit Köprüleri: Bazı proteinlerde, iki sistein amino asidinin sülfür atomları arasında kurulan güçlü kovalent bağlardır. Bu bağlar, özellikle hücre dışına salgılanan ve daha zorlu koşullara maruz kalan proteinlerin yapısını kalıcı olarak stabilize eder.12

1.1.3. Yapısal Hiyerarşi: Motiflerden İşlevsel Bütünlere

Protein katlanması, tek bir adımda gerçekleşen bir olay değil, hiyerarşik bir inşa sürecidir. Polipeptit zinciri, yapısal karmaşıklığın farklı düzeylerinden geçerek nihai formuna ulaşır. Bu düzeyler, Tablo 1’de özetlenmiştir.

• İkincil Yapı (Secondary Structure): Katlanmanın ilk aşamalarında, polipeptit zincirinin yerel bölgeleri, omurga atomları arasında tekrarlanan hidrojen bağı desenleriyle düzenli yapılar oluşturur. En yaygın ikincil yapı elemanları, sarmal bir yapı olan alfa-sarmal (α-helix) ve katlanmış bir tabaka görünümündeki beta-tabaka (β-sheet)’dır.2 Bu yapılar, daha karmaşık olan üçüncül yapının temel inşa blokları olarak hizmet görürler.
  

• Üçüncül Yapı (Tertiary Structure): İkincil yapı elemanları ve aralarındaki döngü bölgeleri, hidrofobik etkileşimler, hidrojen bağları, iyonik bağlar ve disülfit köprüleri aracılığıyla üç boyutlu uzayda bir araya gelerek katlanır. Bu sürecin sonunda ortaya çıkan, proteinin global, kompakt ve biyolojik olarak işlevsel olan nihai formu “üçüncül yapı” olarak adlandırılır.7 Bir proteinin enzimatik aktivite göstermesi, bir molekülü tanıması veya bir kanalı oluşturması gibi görevleri yerine getirebilmesi için bu özgün üçüncül yapının doğru bir şekilde teşkil edilmesi zorunludur.1
  

• Dördüncül Yapı (Quaternary Structure): Bazı proteinler, işlevsel olabilmek için birden fazla polipeptit zincirinin (alt birim olarak adlandırılır) bir araya gelmesiyle oluşan daha büyük kompleksler halinde bulunurlar. Bu alt birimlerin düzenlenmesi “dördüncül yapı” olarak tanımlanır.7 Örneğin, kanda oksijen taşıyan hemoglobin molekülü, dört ayrı polipeptit alt biriminin bir araya gelmesiyle oluşturulmuş bir dördüncül yapıdır.

Tablo 1: Protein Yapısının Hiyerarşik Düzeyleri

Düzey	Tanım	Belirleyici Bağlar/Etkileşimler	Şematik Örnek
Birincil (Primary)	Amino asitlerin doğrusal dizilimi.	Peptit bağları (kovalent).	…-Gly-Pro-His-Leu-…
İkincil (Secondary)	Polipeptit omurgasının yerel, tekrarlayan katlanma desenleri.	Omurga atomları arası hidrojen bağları.	Alfa-sarmal (α-helix), Beta-tabaka (β-sheet).
Üçüncül (Tertiary)	Tek bir polipeptit zincirinin tam, üç boyutlu katlanmış yapısı.	Yan zincirler arası etkileşimler: Hidrofobik etkileşimler, hidrojen bağları, iyonik bağlar, van der Waals kuvvetleri, disülfit köprüleri.	Globüler enzim yapısı.
Dördüncül (Quaternary)	Birden fazla polipeptit alt biriminin bir araya gelerek oluşturduğu kompleks yapı.	Alt birimler arası etkileşimler (üçüncül yapıdakilere benzer).	Hemoglobin (4 alt birim).

1.1.4. Anfinsen’in Termodinamik Hipotezi: Bilgi Dizide Saklıdır

1950’li yıllarda, proteinlerin bu karmaşık üç boyutlu yapılarına nasıl ulaştığı büyük bir sır konusuydu. Bu yapının oluşumu için hücre içinde başka özel mekanizmaların veya şablonların gerekli olduğu düşünülüyordu. Ancak, Christian Anfinsen’in 1972’de Nobel Kimya Ödülü’ne layık görülen çığır açıcı deneyleri, bu konudaki anlayışı temelden değiştirdi.13

Anfinsen, sığır pankreasından izole edilen ribonükleaz A (RNase A) adlı küçük bir enzimle çalıştı.15 Deneylerinde, enzimi üre (hidrojen bağlarını bozan) ve beta-merkaptoetanol (disülfit köprülerini kıran) gibi denatüre edici ajanlara maruz bırakarak üç boyutlu yapısını tamamen bozdu ve onu rastgele bir polipeptit yumağı haline getirdi. Bu işlem sonucunda enzim, biyolojik aktivitesini tamamen yitirdi. Deneyin kilit noktası ise bundan sonraki adımdı: Anfinsen, bu denatüre edici ajanları diyaliz yoluyla ortamdan yavaşça uzaklaştırdığında, enzimin kendiliğinden, herhangi bir dış yardım veya enerji girdisi olmaksızın, orijinal üç boyutlu yapısına geri katlandığını ve biyolojik aktivitesini neredeyse tamamen geri kazandığını gözlemledi.16

Bu deney, “Anfinsen Dogması” veya daha doğru bir ifadeyle “Termodinamik Hipotez” olarak bilinen temel bir ilkeyi ortaya koydu: Bir proteinin fizyolojik koşullar altındaki doğal (native) ve işlevsel üç boyutlu yapısı, o polipeptit zincirinin sahip olabileceği termodinamik olarak en kararlı, yani en düşük serbest enerjili konformasyonudur. Bu yapıya ulaşmak için gerekli olan tüm bilgi, başka hiçbir dışsal faktöre ihtiyaç duyulmaksızın, proteinin kendi amino asit diziliminde, yani birincil yapısında kodlanmıştır.14 Bu bulgu, tek boyutlu bir genetik bilginin, fizik ve kimya kanunları aracılığıyla, organize olarak üç boyutlu bir işleve dönüşebileceğini göstermesi bakımından moleküler biyolojide bir dönüm noktası olmuştur.

1.2. Katlanma Sürecinin Dinamikleri: Paradokslar ve Çözümler

Anfinsen’in deneyi, katlanma için gerekli bilginin nerede saklı olduğu sorusunu cevaplamış olsa da, bu bilgiye nasıl bu kadar hızlı ve hatasız bir şekilde ulaşıldığı sorusunu gündeme getirmiştir. Bu soru, katlanma sürecinin dinamiklerini anlamaya yönelik teorik ve deneysel araştırmaların önünü açmıştır.

1.2.1. Levinthal Paradoksu: Rastgele Bir Aramanın İmkansızlığı

Anfinsen’in bulgularından kısa bir süre sonra, 1969’da moleküler biyolog Cyrus Levinthal, basit bir düşünce deneyi ile katlanma sürecinin rastgele bir arama olamayacağını matematiksel olarak ortaya koydu.20 Levinthal’in mantığı şu şekildeydi: Ortalama büyüklükte, örneğin 100 amino asitlik bir polipeptit zincirini ele alalım. Her bir amino asit, polipeptit omurgası etrafında en az iki farklı açıda dönebilir ve her bir açı için birkaç kararlı pozisyon (konformasyon) mevcuttur. En basit haliyle her bir amino asit için sadece birkaç olası konformasyon varsayılsa bile, tüm zincirin alabileceği toplam konformasyon sayısı astronomik bir rakama ulaşır.20 Eğer protein, doğru katlanmış yapıyı bulmak için bu devasa konformasyonel uzaydaki her bir olasılığı tek tek deneseydi ve her bir deneme mümkün olan en hızlı fiziksel sürede (örneğin pikosaniye, 10−12 saniye mertebesinde) gerçekleşseydi bile, bu arama süreci evrenin yaşından (yaklaşık 14 milyar yıl) katrilyonlarca kat daha uzun sürerdi.22

Ancak gerçekte, birçok protein milisaniyeler veya saniyeler içinde, yani biyolojik olarak anlamlı zaman dilimlerinde, doğru bir şekilde katlanır.24 Bu bariz çelişki, “Levinthal Paradoksu” olarak adlandırılır ve proteinlerin katlanma sırasında rastgele bir deneme-yanılma yolu izlemediğini, aksine hedefe yönelik, yönlendirilmiş bir süreçten geçmesi gerektiğini güçlü bir şekilde ortaya koyar.20

1.2.2. Enerji Manzarası Teorisi: Bir Huni İçinde Yönlendirilmiş Yolculuk

Levinthal Paradoksu’nun ortaya koyduğu probleme bir çözüm olarak, 1980’lerin sonlarından itibaren “enerji manzarası” (energy landscape) teorisi geliştirilmiştir.26 Bu teori, protein katlanmasını tek ve sabit bir yol (pathway) üzerinden ilerleyen bir süreç olarak değil, istatistiksel ve termodinamik bir perspektiften ele alır.

• Katlanma Hunisi (Folding Funnel): Teoriye göre, bir proteinin tüm olası konformasyonlarının potansiyel enerjileri bir “manzara” olarak haritalanabilir. Bu manzara, geniş bir ağzı ve dar bir dibi olan bir huniye benzer.26 Huninin en üst ve en geniş kısmı, polipeptit zincirinin katlanmamış (denatüre) olduğu, çok sayıda konformasyonel seçeneğe sahip olduğu, yüksek enerjili ve yüksek entropili durumu temsil eder. Protein katlanmaya başladıkça, bu enerji manzarası üzerinde yokuş aşağı hareket eder. Süreç ilerledikçe, proteinin sahip olabileceği konformasyonların sayısı azalır (huni daralır) ve enerjisi düşer. Huninin en dip noktası ise, proteinin en düşük serbest enerjiye sahip olduğu, tek ve benzersiz doğal (native) yapısını temsil eder.19 Bu huni modeli, katlanma sürecinin neden rastgele bir arama olmadığını açıklar: Süreç, termodinamik bir eğimle sürekli olarak daha düşük enerjili durumlara, yani huninin dibine doğru “çekilir”.
  

• Çoklu Yollar ve Pürüzlü Manzara: Enerji hunisi modeli, proteinin huninin tepesinden dibine inmek için tek bir sabit rotayı takip etmek zorunda olmadığını, aksine sayısız farklı yoldan (“multiplicity of folding routes”) ilerleyebileceğini öngörür.19 Manzaranın yüzeyi tamamen pürüzsüz değildir; üzerinde küçük çukurlar ve tepeler bulunur. Bu “pürüzlü” (rugged) yapı, proteinin katlanma sırasında geçici olarak yerel enerji minimumlarına, yani “tuzaklara” (traps) takılabileceği anlamına gelir. Ancak, bu tuzaklar genellikle sığdır ve termal dalgalanmalarla proteinin bu tuzaklardan kurtulup huninin dibine doğru yolculuğuna devam etmesi sağlanır. Doğal proteinlerin enerji manzaralarının, verimli katlanmaya olanak tanıyacak şekilde “minimal düzeyde engellenmiş” (minimally frustrated) bir yapıda olduğu düşünülmektedir; bu, yanlış etkileşimlerin en aza indirildiği ve doğru, yerel etkileşimlerin baskın olduğu bir yapı anlamına gelir.27

Anfinsen’in deneyi bilginin amino asit diziliminde var olduğunu gösterirken, Levinthal’in paradoksu bu bilgiye rastgele erişimin imkansız olduğunu ortaya koymuştur. Bu iki bulgu bir çelişki değil, birbirini tamamlayan bir diyalektiktir. Eğer bilgi dizide mevcutsa ve bu bilgiye deneme-yanılma ile ulaşılamıyorsa, o halde sistemi bu bilgiye doğru yönlendiren bir dizi fiziksel ilkenin veya mekanizmanın var olması gerekir. Enerji hunisi, tam da bu yönlendirmenin bilimsel tanımıdır. Sistemin kendisi, başlangıçtaki astronomik sayıdaki olasılığı termodinamik olarak eleyerek ve süreci kaçınılmaz olarak en kararlı sona doğru “çekerek” bir rehberlik hizmeti görür. Bu durum, karşımızda sadece bilgi yüklü bir sistemin değil, aynı zamanda bu bilginin hayata geçirilmesi için süreçsel olarak optimize edilmiş bir sistemin bulunduğunu gösterir. “Huni”nin varlığı, imkansızı mümkün kılan, sisteme bahşedilmiş ve sürecin başıboş bırakılmadığını, aksine belirli bir hedefe doğru sevk edildiğini gösteren temel bir özelliktir.

1.2.3. Hücresel Ortamda Katlanma: Şaperonların Gözetimi

Anfinsen’in deneyi, bir proteinin prensipte kendi kendine katlanabileceğini göstermiştir. Ancak bu deney, seyreltik ve idealize edilmiş in vitro (hücre dışı) koşullarda gerçekleştirilmiştir. Hücrenin içi (sitoplazma) ise, proteinler, nükleik asitler ve diğer makromoleküllerle dolu, son derece kalabalık bir ortamdır. Bu “makromoleküler kalabalık” (macromolecular crowding) ortamı, yeni sentezlenen veya strese maruz kalarak kısmen açılmış olan proteinlerin birbirleriyle yanlış etkileşimlere girme ve bir araya gelerek toksik kümeler (agregatlar) oluşturma riskini ciddi şekilde artırır.29

Bu hayati riski önlemek ve proteinlerin doğru bir şekilde katlanmasını güvence altına almak için, hücrelerde “moleküler şaperon” (molecular chaperone) adı verilen özel bir protein ailesi görevlendirilmiştir.31 Şaperonlar, katlanmakta olan polipeptitlerin hidrofobik bölgelerine geçici olarak bağlanarak, onların diğer moleküllerle zamansız ve yanlış etkileşimlere girmesini engeller.10 Bu şekilde, proteine doğru yapısını bulması için korunaklı bir ortam ve yeterli zaman sağlarlar. Hatta bazı şaperonlar, yanlış katlanmış proteinleri aktif olarak “açarak” onların yeniden doğru bir şekilde katlanmasını sağlar.32

Şaperonların temel çalışma mekanizmaları iki ana kategoriye ayrılabilir 30:

1. Holdazlar (Holdases): Katlanma ara ürünlerine bağlanarak onları agregasyondan koruyan ve serbest bırakan pasif şaperonlardır.
   

1. Foldazlar (Foldases): ATP hidrolizinden elde edilen enerjiyi kullanarak, substrat proteinlerin katlanmasına aktif olarak yardım eden şaperonlardır. Bu grubun en bilinen üyeleri Hsp70 ve Hsp60 (şaperoninler) sistemleridir.

Örneğin, Hsp70 sistemi, ATP’ye bağlı bir döngü içinde çalışır. ATP bağlı durumdayken, Hsp70 substrat proteine düşük bir ilgiyle bağlanır ve onu hızla serbest bırakır. Hsp40 gibi bir ko-şaperonun yardımıyla ATP hidrolize edildiğinde, Hsp70 ADP’li forma geçer ve bu formda substrat proteine yüksek bir ilgiyle sıkıca bağlanır. Bu bağlanma, substratın yanlış katlanmasını engeller. Daha sonra, bir nükleotit değişim faktörü (NEF) ADP’nin salınmasını ve yeni bir ATP molekülünün bağlanmasını sağlayarak döngüyü yeniden başlatır ve substrat protein serbest bırakılır. Bu döngünün tekrarlanması, proteinin doğru katlanmış yapısına ulaşana kadar devam eder.34

Anfinsen’in deneyleri birincil yapının katlanma için yeterli bilgi içerdiğini gösterirken, şaperonların varlığı bu bilginin hayata geçirilmesinin hücre içinde garanti altına alındığını ortaya koymaktadır. Sistem, sadece pasif termodinamik yasalara terk edilmemiştir. Şaperonların ATP tüketerek çalışması, bu sürecin enerji gerektiren, aktif bir müdahale ve denetim mekanizması olduğunu kanıtlar.34 Bu, bir fabrikadaki kalite kontrol mühendisine benzetilebilir: Şaperonlar, hatalı ürünleri (yanlış katlanmış proteinler) tespit eder, düzeltmeye çalışır veya imha (degradasyon) için işaretler.29 Dolayısıyla, hücre içindeki katlanma süreci, potansiyel hataları öngören ve bu hataları düzeltmek için proaktif olarak enerji harcayan, yönetilen bir inşaat sürecidir.

1.3. Güncel Araştırmalardan Bulgular: Katlanma Bilgisinin Sınırları ve Patolojik Sonuçlar

Protein katlanma sürecinin kusursuz işleyişi hayatın devamı için ne kadar kritikse, bu süreçteki hatalar da o kadar yıkıcı sonuçlar doğurabilir. Genetik mutasyonlar, oksidatif stres, sıcaklık değişimleri veya ağır metaller gibi çeşitli iç ve dış faktörler, proteinlerin doğru üç boyutlu yapılarına ulaşmasını engelleyebilir.40 Yanlış katlanmış proteinler genellikle işlevlerini yitirir (“işlev kaybı” - loss of function). Ancak daha tehlikeli bir durum, bu yanlış katlanmış proteinlerin birbirine yapışarak “agregat” adı verilen çözünmez, toksik kümeler oluşturmasıdır. Bu agregatlar, hücre içinde birikerek normal hücresel süreçleri bozar ve hücre ölümüne yol açabilir. Bu durum “toksik işlev kazanımı” (gain of toxic function) olarak adlandırılır.42 Proteinlerin yanlış katlanması ve agregasyonuna dayanan bu tür hastalıklara genel olarak “proteinopatiler” veya “konformasyonel hastalıklar” denir ve pek çok nörodejeneratif hastalık bu kategoriye girer.

Tablo 2: Protein Yanlış Katlanması ile İlişkili Başlıca Hastalıklar (Proteinopatiler)

Hastalık	İlişkili Protein	Agregasyonun Niteliği/Adı	Etkilenen Doku/Organ
Alzheimer Hastalığı	Amiloid-beta (Aβ), Tau	Amiloid plaklar, Nörofibriler yumaklar	Beyin (Nöronlar)
Parkinson Hastalığı	Alfa-sinüklein (α-synuclein)	Lewy cisimcikleri	Beyin (Dopaminerjik nöronlar)
Huntington Hastalığı	Huntingtin	Nükleer inklüzyonlar	Beyin (Striatum)
Prion Hastalıkları (örn. CJD)	Prion Proteini (PrP)	PrPSc agregatları (Prion plakları)	Beyin
Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS)	SOD1, TDP-43	Sitoplazmik inklüzyonlar	Motor nöronlar
Kistik Fibrozis	CFTR	(Agregasyondan ziyade yanlış katlanma ve degradasyon)	Epitel hücreleri (Akciğer, pankreas)

Kaynaklar: 3

• Alzheimer Hastalığı: En yaygın nörodejeneratif hastalıktır ve patolojik olarak beyinde iki tür protein birikimiyle karakterize edilir: hücre dışında biriken Amiloid-beta (Aβ) peptidlerinden oluşan “amiloid plaklar” ve hücre içinde biriken, yanlış katlanmış Tau proteinlerinden oluşan “nörofibriler yumaklar”.44 Uzun yıllar boyunca, “amiloid kaskad hipotezi” hastalığın ana açıklayıcı modeli olarak kabul edilmiştir. Bu hipoteze göre, Aβ üretimindeki veya temizlenmesindeki bir dengesizlik, Aβ’nın birikmesine ve bu birikimin Tau patolojisi dahil diğer tüm nörodejeneratif süreçleri tetikleyen birincil olay olmasına yol açar.51 Ancak son yıllarda yapılan çalışmalar ve Aβ’yı hedefleyen klinik denemelerin sınırlı başarısı, bu hipotezin tek başına yeterli olmayabileceğini ve hastalığın daha karmaşık bir etiyolojiye sahip olabileceğini düşündürmektedir.51
  

• Parkinson Hastalığı: Hareket kontrolünün ilerleyici kaybıyla karakterize olan bu hastalıkta, beynin substantia nigra bölgesindeki dopamin üreten nöronların ölümü gözlenir. Bu nöronların içinde, temel olarak alfa-sinüklein (α-synuclein) adlı bir proteinin yanlış katlanmış ve agrege olmuş formlarından oluşan “Lewy cisimcikleri” birikir.49 Normalde çözünür bir protein olan alfa-sinükleinin, belirli koşullar altında oligomerler ve daha sonra fibriller halinde nasıl biriktiği, hastalığın patogenezindeki merkezi sorulardan biridir.55

Bu süreçlerin incelenmesi, sistemin bir yandan ne kadar sağlam, diğer yandan ise ne kadar kırılgan olduğunu gösteren bir paradoksu ortaya koyar. Enerji hunisi modeli, sistemin hafif mutasyonlara veya küçük pertürbasyonlara karşı dirençli olduğunu ve genel eğilimin her zaman doğru katlanmış yapıya doğru olduğunu gösterir; bu, sistemin “sağlamlığıdır”.26 Ancak, tek bir proteinin yanlış katlanması ve agregasyona başlaması, bir çığ gibi büyüyerek diğer sağlıklı proteinleri de yanlış katlanmaya teşvik eden (seeding) ve nihayetinde hücreyi ve dokuyu tahrip eden bir süreci tetikleyebilir; bu da sistemin “kırılganlığıdır”.42 Bu ikilik, sürecin ne kadar yüksek bir hassasiyet ve mutlak bir kontrol gerektirdiğini gözler önüne serer. Yanlış katlanma sadece “işe yaramaz” bir ürün değil, aktif olarak “zehirli” bir üründür. Bu kırılganlığa karşı alınmış zorunlu tedbirler olan şaperonlar ve protein yıkım mekanizmaları (proteazom, otofaji) gibi kalite kontrol sistemlerinin varlığı, sistemin bütüncül ve öngörülü bir şekilde tertip edildiğinin delilleridir.

Bölüm 2: Kavramsal Analiz

Bilimsel veriler, bir olgunun “nasıl” işlediğini tarif ederken, bu verilerin daha derin bir analizi, sürecin “neden” o şekilde işlediğine dair ipuçları sunar. Protein katlanması olgusu, bu açıdan incelendiğinde, basit bir kimyasal reaksiyonun çok ötesinde anlamlar barındırır.

2.1. Nizam, Gaye ve Sanat Analizi

• Nizam (Düzen): Protein katlanması sürecinin en çarpıcı yönlerinden biri, içerdiği şaşmaz düzendir. Levinthal Paradoksu’nun işaret ettiği astronomik olasılıklar kaosuna rağmen, her bir polipeptit zinciri, sayısız defa sentezlendiğinde, her seferinde aynı, öngörülebilir ve tekrarlanabilir bir şekilde, kendisine özgü üç boyutlu yapıya dönüştürülür.2 Enerji manzarası teorisinin “huni” metaforu, bu kaos ihtimaline karşı işleyen yönlendirilmiş ve düzenli sürecin bilimsel bir ifadesidir.26 Bu, tesadüflere yer bırakmayan, belirli kanunlar ve prensiplerle işleyen bir nizamın varlığını gösterir.
  

• Gaye (Amaç): Oluşturulan her bir protein yapısı, kör bir sonucun ürünü değildir; aksine, belirli bir amacı (gaye) yerine getirmek üzere hassas bir şekilde tertip edilmiştir. Bir enzimin aktif bölgesi, katalizleyeceği reaksiyonun substrat molekülüne bir kilit-anahtar gibi mükemmel bir uyumla bağlanacak şekilde şekillendirilir.42 Hücre zarındaki bir iyon kanalını oluşturan proteinler, sadece belirli iyonların geçişine izin verecek bir tünel yapısı meydana getirir.42 Vücudu savunan antikorların uçları, düşman antijenleri tanıyıp yakalayacak özel ceplere sahip olacak şekilde inşa edilir.1 Yapı ile işlev arasındaki bu kopmaz ve mükemmel uyum, sürecin belirli bir amaca yönelik olduğunu, yani bir gayeye hizmet ettiğini açıkça ortaya koyar.
  

• Sanat: Sürecin kendisi, bir sanat faaliyetinin tüm özelliklerini taşır. Hammadde, cansız ve tek başlarına karmaşık bir işlevi olmayan 20 çeşit amino asittir. Bu basit ve temel malzemelerden, her biri kendine özgü, estetik açıdan hayranlık uyandıran ve son derece karmaşık işlevler icra eden üç boyutlu heykeller inşa edilir. Bir polipeptit zincirinin katlanarak bir enzim haline gelmesi, bir mermer bloğunun yontularak bir heykele dönüşmesine benzetilebilir; ancak burada heykeltıraş görünmez ve aletler, fizik ve kimya kanunlarıdır. Bu dönüşüm, basit bir kimyasal olaydan ziyade, bilgi, hassasiyet, ölçü ve ustalık gerektiren bir sanat faaliyetinin sonucudur.

2.2. İndirgemeci ve Materyalist Safsataların Eleştirisi

Bilimsel literatürü incelerken, olguları açıklamak için kullanılan dilin kendisi, çoğu zaman farkında olunmayan felsefi ön kabulleri yansıtır. Protein katlanması konusunda da “doğa kanunları katladı”, “hidrofobik etki proteinleri bir araya getirdi” veya “şaperonlar yardım etmeyi seçti” gibi ifadelere sıkça rastlanır.7 Bu tür ifadeler, süreci tanımlamak için birer “kısayol” olarak kullanışlı olsalar da, nedensellik açısından eksik ve yanıltıcı bir tablo çizerler.

Bu dil, cansız süreçlere veya yasalara, sanki bir irade ve kudrete sahip faillermiş gibi aktif bir rol atfeder. Halbuki bir kanun, bir işin nasıl yapıldığının tarifi ve tanımıdır; işi yapanın kendisi değildir. “Yerçekimi kanunu elmayı düşürdü” demek, kanuna bir fiil isnat etmektir. Aslında bu ifade, elmanın düşme fiilinin, kütleçekim kanunu olarak isimlendirilen bir düzenlilik ve prensip çerçevesinde icra edildiğini anlatır. Kanun, fiilin kendisi değil, fiilin işleyiş tarzının, yani usulünün ifadesidir. Benzer şekilde, “hidrofobik etki proteini katlar” demek, bu etkinin kendisinin bir fail olduğunu varsayar. Bu yaklaşım, asıl soruyu göz ardı eder: Suyu, amino asitleri ve fiziksel ortamı, bu etkiyi ortaya çıkaracak ve bu etki aracılığıyla son derece işlevsel bir sonuç doğuracak şekilde kim neden var etmiştir? Bu dilsel kayma, gerçek faili, fiilin içinde veya fiilin işlediği kanunların arkasında gizleyerek, faili meçhul bırakma veya faili mefule (etkilenene) verme gibi bir safsataya yol açar. Bilimsel süreçler ve kanunlar, bir işin nasıl yapıldığını tarif eden “fiil”lerdir, o işi yapan “fail” değil.

2.3. Hammadde ve Sanat Ayrımı Analizi

Protein katlanması olgusunun en derinlikli analizlerinden biri, “hammadde” ile ondan inşa edilen “sanat eseri” arasındaki farkı tefekkür etmekle yapılabilir.

• Hammadde: Sürecin başlangıcında, cansız, şuursuz, tek başlarına biyolojik bir işlevi olmayan, belirli kimyasal özelliklere sahip amino asit molekülleri bulunur.5 Bu amino asitler, birincil yapı olan polipeptit zincirini oluştururlar. Bu zincir, kendi başına bir enzim değildir, bir taşıyıcı değildir, bir sinyal molekülü değildir. Sadece bir potansiyeldir.
  

• Sanat: Sürecin sonunda ise, bu hammaddeden tamamen farklı, yepyeni ve üstün özelliklere sahip bir varlık ortaya çıkar: işlevsel protein.1 Bu yeni varlık, artık enzimatik aktiviteye, belirli molekülleri tanıma ve bağlama kapasitesine, sinyal iletme veya yapısal destek sağlama gibi, hammaddesi olan amino asitlerin hiçbirinde bulunmayan özelliklere sahiptir.

Bu ayrım, zihinde cevaplanması gereken bazı temel soruları gündeme getirir:

1. Hammaddede, yani tek tek amino asitlerde bulunmayan bu üstün özellikler ve hayati işlevler, onlardan inşa edilen sanat eserine, yani proteine nereden ve nasıl gelmiştir? Bir araya gelme eyleminin kendisi mi bu özellikleri “yaratmıştır”?
   

1. Cansız, akılsız ve iradesiz olan tekil bileşenler, kendilerinde olmayan ve bilmedikleri bir bütünün planını (nihai üç boyutlu yapıyı) takip ederek, nasıl olur da bu kadar karmaşık, işlevsel ve bütüncül bir yapıyı her seferinde kusursuzca inşa etmişlerdir?
   

1. Bir amino asit zincirinin, kendisi için henüz bir anlam ifade etmeyen, ancak tamamlandığında hayati bir işlev kazanacak olan “gelecekteki” bir hedefe, yani nihai şekle doğru, termodinamik bir huni içinde hatasız bir şekilde yönlendirilmesi, bu süreci yöneten nasıl bir ilim, irade ve kudretin varlığını göstermektedir?

Bu sorular, protein katlanmasının sadece bir molekülün şekil değiştirmesi olmadığını; aksine, bilginin maddeye giydirildiği, potansiyelin fiile çıkarıldığı ve basit hammaddeden yüksek sanatlı bir eserin inşa edildiği bir süreç olduğunu düşündürmektedir.

Sonuç

Bu rapor boyunca protein katlanması süreci, modern bilimin sunduğu en güncel veriler ışığında incelenmiştir. Analiz, birbiriyle iç içe geçmiş ve birbirini tamamlayan dört temel hakikati ortaya koymuştur:

1. Bilgi Prensibi: Anfinsen’in deneylerinin gösterdiği gibi, bir proteinin işlevsel üç boyutlu yapısına ait tüm gerekli bilgi, onun tek boyutlu amino asit diziliminde şifrelenmiştir.
   

1. Yönlendirilmiş Süreç Prensibi: Levinthal Paradoksu, bu bilgiye rastgele bir arama ile ulaşmanın fiziksel olarak imkansız olduğunu kanıtlamıştır. Bu durum, katlanma sürecinin rastgele olmadığını, aksine enerji manzarası teorisinin “katlanma hunisi” ile tarif ettiği gibi, termodinamik olarak belirli bir hedefe doğru yönlendirilmiş bir yolculuk olduğunu göstermektedir.
   

1. Kalite Kontrol Prensibi: Hücrenin kalabalık ve karmaşık ortamında, bu yönlendirilmiş sürecin dahi hatadan korunmuş olmadığı ve potansiyel hataların (yanlış katlanma ve agregasyon) önüne geçmek için moleküler şaperonlar gibi ATP tüketen, aktif denetim ve tamir mekanizmalarının görevlendirildiği görülmüştür.
   

1. Hassasiyet Prensibi: Yanlış katlanmanın, Alzheimer ve Parkinson gibi ağır nörodejeneratif hastalıklarla sonuçlanması, sistemin ne kadar hassas dengeler üzerine kurulduğunu ve doğru yapının elde edilmesinin ne denli kritik bir “başarı” olduğunu ortaya koymaktadır.

Bu deliller bir bütün olarak değerlendirildiğinde, protein katlanmasının, basit materyalist ve tesadüfi süreçler zinciriyle açıklanması son derece yetersiz kalan bir olgu olduğu görülmektedir. Süreç, başlangıcında bir “bilgi” (amino asit dizisi), işleyişinde bir “irade” (belirli bir hedefe yönlendirme) ve sonucunda bir “sanat” (işlevsel yapı) barındırmaktadır. Bu sürecin her aşaması, onu yöneten sonsuz bir ilim, irade ve kudretin varlığına işaret eden delillerle doludur.

Sunulan bu bilimsel ve akli deliller, bir yolun aydınlatılması gibidir. Bu deliller ışığında varılan sonuçları ve bu sonuçların işaret ettiği nihai hakikati kabul edip etmemek, her bir akıl ve vicdan sahibinin kendi hür iradesine bırakılmıştır.

Kaynakça

Bartlett, A. I., & Radford, S. E. (2009). An expanding arsenal of experimental methods yields an explosion of insights into protein folding mechanisms. Nature Structural & Molecular Biology, 16(6), 582-588.

Best, R. B. (2012). Atomistic molecular simulations of protein folding. Current Opinion in Structural Biology, 22(1), 52-61.

Bolhuis, P. G. (2009). Protein folding: a new twist on the Levinthal paradox. Nature, 459(7243), 43-44.

Carrion-Vazquez, M., Oberhauser, A. F., Fowler, S. B., Marszalek, P. E., Broedel, S. E., Clarke, J., & Fernandez, J. M. (1999). Mechanical and chemical unfolding of a single protein: a comparison. Proceedings of the National Academy of Sciences, 96(7), 3694-3699.

Dill, K. A., & MacCallum, J. L. (2012). The protein-folding problem, 50 years on. Science, 338(6110), 1042-1046.

Dill, K. A., Ozkan, S. B., Shell, M. S., & Weikl, T. R. (2008). The protein folding problem. Annual Review of Biophysics, 37, 289-316.

Dobson, C. M. (2004). Principles of protein folding, misfolding and aggregation. Seminars in Cell & Developmental Biology, 15(1), 3-16.

England, J. L. (2013). Statistical physics of self-replication. The Journal of Chemical Physics, 139(12), 121923.

Finkelstein, A. V. (2018). Protein folding: A brief and personal account of the path to understanding. Biophysical Chemistry, 242, 1-7.

Flaherty, K. M., DeLuca-Flaherty, C., & McKay, D. B. (1990). Three-dimensional structure of the ATPase fragment of a 70K heat-shock cognate protein. Nature, 346(6285), 623-628.

Forman, J. R., & Clarke, J. (2007). Mechanical unfolding of proteins: a theoretical perspective. Current Opinion in Structural Biology, 17(1), 58-66.

Freddolino, P. L., Harrison, C. B., Liu, Y., & Schulten, K. (2010). Challenges in protein-folding simulations. Nature Physics, 6(10), 751-758.

Fried, S. (2025, July 11). More misfolded proteins than previously known may contribute to Alzheimer’s and dementia. Johns Hopkins University Hub. 58

Hardy, J., & Higgins, G. A. (1992). Alzheimer’s disease: the amyloid cascade hypothesis. Science, 256(5054), 184-185.

Hartl, F. U., & Hayer-Hartl, M. (2002). Molecular chaperones in the cytosol: from nascent chain to folded protein. Science, 295(5561), 1852-1858.

Karagöz, G. E., & Sarıer, N. (2022). Protein Katlanması Tanıma Probleminin Yapay Sinir Ağı Yöntemi ile Çözümü. Gazi Üniversitesi Bilişim Teknolojileri Dergisi, 1(1), 95-103. 40

Levinthal, C. (1969). How to fold graciously. In Mossbauer Spectroscopy in Biological Systems: Proceedings of a meeting held at Allerton House, Monticello, Illinois (Vol. 5, pp. 22-24). University of Illinois Press.

Mayer, M. P., & Bukau, B. (2005). Hsp70 chaperones: cellular functions and molecular mechanism. Cellular and Molecular Life Sciences, 62(6), 670-684. 34

Neuman, K. C., & Nagy, A. (2008). Single-molecule force spectroscopy: a tool for studying the mechanical properties of biopolymers. Nature Methods, 5(6), 491-505.

Onuchic, J. N., & Wolynes, P. G. (2004). Theory of protein folding. Current Opinion in Structural Biology, 14(1), 70-75.

Piana, S., Klepeis, J. L., & Shaw, D. E. (2014). Assessing the accuracy of physical models for protein folding. Current Opinion in Structural Biology, 24, 98-105.

Radford, S. E. (2000). Protein folding: progress made and promises ahead. Trends in Biochemical Sciences, 25(12), 611-618.

Rief, M., Gautel, M., Oesterhelt, F., Fernandez, J. M., & Gaub, H. E. (1997). Reversible unfolding of single titin immunoglobulin domains by AFM. Science, 276(5315), 1109-1112.

Saibil, H. (2013). Chaperone machines for protein folding, unfolding and disaggregation. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14(10), 630-642. 32

Sarıaltın, E., Güven, K., & Sönmez, A. (2021). Yaşlanan Testislerde Isı Şok Proteinlerinin Rolü. Sağlık Bilimlerinde Değer, 4(1), 1-8. 59

Senior, A. W., et al. (2020). Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. Nature, 577(7792), 706-710.

Soto, C., & Castilla, J. (2004). The controversial protein-only hypothesis of prion propagation. Nature Medicine, 10(Suppl), S63-S67.

Stefani, M., & Dobson, C. M. (2003). Protein aggregation and aggregate toxicity: new insights into protein folding, misfolding diseases and biological evolution. Journal of Molecular Medicine, 81(11), 678-699.

Unal, A. M. (2021, January 3). Protein Katlanma Mekanizmaları ve Yanlış Katlanma Sonucu Oluşan Hastalıklar. Bioinforange. 60

Wolynes, P. G., Onuchic, J. N., & Thirumalai, D. (1995). Navigating the folding routes. Science, 267(5204), 1619-1620.

Zhu, X., Zhao, X., Burkholder, W. F., Gragerov, A., Ogata, C. M., Gottesman, M. E., & Hendrickson, W. A. (1996). Structural analysis of substrate binding by the molecular chaperone DnaK. Science, 272(5268), 1606-1614.

Zwanzig, R. (1992). Levinthal’s paradox. Proceedings of the National Academy of Sciences, 89(1), 20-22. 21

Alıntılanan çalışmalar

1. MOLEKÜLER ORİGAMİ: PROTEİN KATLANMASI - Açık Bilim, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.acikbilim.com/2013/10/dosyalar/molekuler-origami-protein-katlanmasi.html
   
2. BIOPHYSICS OF PROTEIN FOLDING. A SHORT REVIEW - Romanian Reports in Physics, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://rrp.nipne.ro/2020/AN72604.pdf
   
3. Protein katlanmasının sırlarını çözüyoruz! - Longevilab, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.longevilab.com/protein-katlanmasinin-sirlarini-cozuyoruz
   
4. Proteinler - PowerPoint Sunusu, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://gavsispanel.gelisim.edu.tr/Document/ggencdal/20190314044309269_a459a76e-7dd4-4f70-8e3c-828d8738a798.pdf
   
5. AMİNO ASİTLER ve PROTEİNLER, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://uyg.mehmetakif.edu.tr/vetadh/files/guz/sinif-2/16201-biyokimya-1/aminoasitler-ve-proteinler.pdf
   
6. 5. Protein Katlanması - LabXchange, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.labxchange.org/library/pathway/lx-pathway:05ec6278-05a1-4090-9214-eaff5d7846c1/items/lb:LabXchange:40fe321a:lx_simulation:1/51184
   
7. Protein yapısı - Vikipedi, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/Protein_yap%C4%B1s%C4%B1
   
8. Thermodynamics of Protein Folding and Stability, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.chem.gla.ac.uk/staff/alanc/Protfold.pdf
   
9. Thermodynamic Principle Revisited: Theory of Protein Folding - Scirp.org., erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.scirp.org/journal/paperinformation?paperid=53638
   
10. Protein folding in research and therapy - Abcam, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.abcam.com/en-us/knowledge-center/proteins-and-protein-analysis/protein-folding
    
11. Energy landscape in protein folding and unfolding - PNAS, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1524864113
    
12. Proteinlerin 3 Boyutlu Yapısı, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, http://fbuyukserin.etu.edu.tr/Class/Ders7.pdf
    
13. Protein Folding and the Thermodynamic Hypothesis, 1950-1962 | Christian B. Anfinsen, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://profiles.nlm.nih.gov/spotlight/kk/feature/protein
    
14. Anfinsen’s dogma - Wikipedia, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Anfinsen%27s_dogma
    
15. Anfinsen Experiments - MIT OpenCourseWare, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://ocw.mit.edu/courses/7-88j-protein-folding-and-human-disease-spring-2015/68ff819a448d7c2eaef48c6b4a334e4b_MIT7_88JS15_Anfinsen.pdf
    
16. The Anfinsen’s Dogma: Protein Folding - Number Analytics, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.numberanalytics.com/blog/anfinsen-dogma-protein-folding-diseases
    
17. Anfinsen’s Experiment of Protein Folding - YouTube, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.youtube.com/watch?v=pZee0XCCqH4&pp=0gcJCfwAo7VqN5tD
    
18. Anfinsen’s Experiment of Protein Folding - AK Lectures, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://aklectures.com/lecture/structure-of-proteins/anfinsens-experiment-of-protein-folding
    
19. THEORY OF PROTEIN FOLDING: The Energy Landscape Perspective, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, http://frustratometer.qb.fcen.uba.ar/static/references/frustra_ref1.pdf
    
20. Levinthal’s paradox - Wikipedia, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Levinthal%27s_paradox
    
21. Levinthal’s paradox - PNAS, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.pnas.org/doi/pdf/10.1073/pnas.89.1.20
    
22. Levinthal’s paradox, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.damtp.cam.ac.uk/user/gold/pdfs/teaching/ufk_papers/proteins/levinthal.pdf
    
23. Proteinler doğal yapılarını deneme-yanılma sonucu 14 milyar yıl içerisinde alabilirler mi?, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://bilimlerisigindayaratilis.org/proteinler-dogal-yapilarini-deneme-yanilma-sonucu-14-milyar-yil-icerisinde-alabilirler-mi-2/
    
24. Levinthal’s paradox - PMC, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC48166/
    
25. Nobel Kimya Ödülü 2024: Yeni Proteinlerin Tasarımı ve Yapay Zekâ - İstanbul Kültür Üniversitesi, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.iku.edu.tr/sites/default/files/inline-files/nihal-sarier_hbt_.pdf
    
26. Theory of protein folding - UCI Physics and Astronomy, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.physics.uci.edu/~tritz/BP/curropin.pdf
    
27. Theory of protein folding: the energy landscape perspective - PubMed, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9348663/
    
28. Protein Folding: Energy Landscape Perspective - Number Analytics, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.numberanalytics.com/blog/protein-folding-energy-landscape-perspective
    
29. Protein agregasyonu - Vikipedi, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/Protein_agregasyonu
    
30. Chaperone (protein) - Wikipedia, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Chaperone_(protein)
    
31. PROTEİN KATLANMASI VE İŞLENMESİ /protein | PPT - SlideShare, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.slideshare.net/slideshow/protein-katlanmasi-ve-ilenmesi-protein/267629404
    
32. Chaperone machines for protein folding, unfolding and disaggregation - PubMed, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24026055/
    
33. Chaperone machines for protein folding, unfolding and disaggregation - ResearchGate, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.researchgate.net/publication/256500830_Chaperone_machines_for_protein_folding_unfolding_and_disaggregation
    
34. Hsp70 chaperones: Cellular functions and molecular mechanism - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2773841/
    
35. Mechanisms of the Hsp70 chaperone system - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5026485/
    
36. Single-molecule study of the dynamics of the molecular chaperone Hsp70 during the functional cycle - Portland Press, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://portlandpress.com/biochemsoctrans/article/53/02/461/235964/Single-molecule-study-of-the-dynamics-of-the
    
37. Kinetics of the conformational cycle of Hsp70 reveals the importance of the dynamic and heterogeneous nature of Hsp70 for its function | PNAS, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1914376117
    
38. The Hsp70-Chaperone Machines in Bacteria - Frontiers, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2021.694012/full
    
39. Protein Folding and Mechanisms of Proteostasis - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4581189/
    
40. Yapay Sinir Ağları Kullanılarak Protein Katlanması Tanıma - DergiPark, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/2529142
    
41. Yapay Sinir Ağları Kullanılarak Protein Katlanması Tanıma - DergiPark, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/pub/gazibtd/issue/76808/1141468
    
42. Protein Katlanması ve Topakları - AĞIR METAL DETOKSU VE MİNERALLER TÜRKİYE, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://detoks.org.tr/protein-katlanmasi-ve-topaklari/
    
43. Protein misfolding in neurodegenerative diseases: implications and strategies - PMC, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5348787/
    
44. Protein Katlanma Probleminin Çözümü İçin Kaba-taneli Kafes Ve Kafes-dışı Modelleri Kullanan Yapay Zeka Tabanlı Yöntemler, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://polen.itu.edu.tr/items/7c95c20d-f116-455b-b362-b5ee4321f6e0
    
45. impact of protein misfolding in alzheimer’s disease, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.ijarmnhs.in/article-11-volume-3-issue-1/
    
46. Protein misfolding and aggregation in Alzheimer’s disease and Type 2 Diabetes Mellitus - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5193501/
    
47. Celal Bayar Üniversitesi Fen Bilimleri Dergisi » Makale » Prion Proteinlerinin Biyolojisi - DergiPark, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/pub/cbayarfbe/article/319927
    
48. Protein Misfolding in Neurodegeneration - Number Analytics, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.numberanalytics.com/blog/protein-misfolding-neurodegeneration
    
49. Alpha-Synuclein Contribution to Neuronal and Glial Damage in Parkinson’s Disease - MDPI, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.mdpi.com/1422-0067/25/1/360
    
50. Cell death: Protein misfolding and neurodegenerative diseases - ResearchGate, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.researchgate.net/publication/23765027_Cell_death_Protein_misfolding_and_neurodegenerative_diseases
    
51. amyloid cascade hypothesis: an updated critical review | Brain - Oxford Academic, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://academic.oup.com/brain/article/146/10/3969/7162122
    
52. Alzheimer’s Disease Biomarkers Revisited From the Amyloid Cascade Hypothesis Standpoint - Frontiers, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2022.837390/full
    
53. The amyloid cascade hypothesis: an updated critical review - Mount Sinai Scholars Portal, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://scholars.mssm.edu/en/publications/the-amyloid-cascade-hypothesis-an-updated-critical-review
    
54. Can alpha-synuclein be both the cause and a consequence of Parkinson’s disease?, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.oaepublish.com/articles/and.2023.05
    
55. Alpha-Synuclein Aggregation Pathway in Parkinson’s Disease: Current Status and Novel Therapeutic Approaches - MDPI, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.mdpi.com/2073-4409/11/11/1732
    
56. Targeting Alpha-Synuclein as a Therapy for Parkinson’s Disease - Frontiers, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/molecular-neuroscience/articles/10.3389/fnmol.2019.00299/full
    
57. Modeling Parkinson’s Disease With the Alpha-Synuclein Protein - Frontiers, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2020.00356/full
    
58. More misfolded proteins than previously known may contribute to Alzheimer’s and dementia, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://hub.jhu.edu/2025/07/11/misfolded-proteins-alzheimers-dementia/
    
59. EURASIAN JOURNAL OF HEALTH SCIENCES - DergiPark, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/1444599
    
60. Protein Katlanma Mekanizmaları ve Yanlış Katlanma Sonucu Oluşan Hastalıklar, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.bioinforange.com/bioinforeviews/hastaliklar/norodejeneratif/protein-katlanma-mekanizmalari-ve-yanlis-katlanma-sonucu-olusan-hastaliklar/
    
61. Levinthal’s paradox. - PNAS, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.89.1.20
    
62. Levinthal’s paradox - PubMed, erişim tarihi Temmuz 30, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1729690/