İçeriğe atla

Mutasyonlar

TİKİPedi sitesinden

Genetik Bilginin Muhafazası: Mutasyonlar, Onarım Mekanizmaları ve Enformasyonun Korunmasındaki Nizam

Giriş

Canlılığın nesiller boyu devamlılığı, temelinde yatan genetik bilginin istikrarlı bir şekilde aktarılmasına bağlıdır. Bu bilginin taşıyıcısı olan deoksiribonükleik asit (DNA) molekülü, salt bir kimyasal yapı olmanın ötesinde, bir organizmanın inşası ve işleyişi için gerekli talimatları içeren karmaşık ve özgül bir enformasyon deposu, bir nevi biyolojik bir yazılımdır. Bu yazılımın her bir harfi, yani nükleotid dizisi, hayati fonksiyonların yerine getirilmesinde kritik bir role sahiptir. Ancak, hem içsel süreçler hem de dışsal etkenler nedeniyle bu hassas bilgide "hatalar" olarak nitelendirilen değişimler meydana gelebilmektedir. Bu raporun amacı, genetik bilgide ortaya çıkan bu değişimlerin, yani mutasyonların bilimsel mahiyetini, olası sonuçlarını ve bu hataları tespit edip düzeltmek üzere kurulmuş olan olağanüstü derecede karmaşık ve nizamlı onarım mekanizmalarını detaylı bir şekilde incelemektir. Bu bilimsel zeminin ardından, böylesine yüksek sadakatli, kendini muhafaza eden bir enformasyon sisteminin işaret ettiği kavramsal çıkarımlar; nizam, nedensellik ve maddi bileşenler ile bu bileşenlerden tertip edilen işlevsel bütün arasındaki fark gibi temel ilkeler çerçevesinde analiz edilecektir.

Bilimsel Açıklama ve Güncel Bulgular

Bölüm 1: Temel Kavramlar ve İşleyiş

1.1. Genetik Bilginin Mahiyeti ve Kopyalanması: Yüksek Sadakatli Bir Süreç

DNA molekülü, bilgi depolama amacıyla özelleşmiş bir makromoleküldür. Bilginin temel birimi, dört farklı nükleotid bazının (Adenin, Guanin, Sitozin, Timin) diziliminden oluşur. Bu dizilim, kimyasal bir zorunluluktan ziyade, biyolojik bir anlam taşıyan soyut bir enformasyon niteliğindedir; zira "G-A-T-T-A-C-A" gibi belirli bir sekans, belirli bir proteinin veya işlevsel bir RNA molekülünün sentezlenmesi için talimat içerir.1 DNA'nın çift sarmal yapısı, bu bilginin iki kopyasını barındırır; bu özellik, hem kopyalama (replikasyon) hem de onarım süreçleri için temel bir güvence mekanizmasıdır.3 Hücre bölünmesi öncesinde gerçekleşen DNA replikasyonu, genetik bilginin sonraki nesillere aktarılması için tasarlanmış yüksek sadakatli bir kopyalama sürecidir. Bu süreç, DNA polimerazlar başta olmak üzere karmaşık bir enzim topluluğu ile yönetilir.5

1.2. Mutasyonların Tanımlanması ve Sınıflandırılması: Genetik Bilgideki Değişimler

Mutasyon, DNA'nın nükleotid diziliminde meydana gelen kalıcı değişiklikler olarak tanımlanır.1 Bu değişiklikler, kökenlerine, ölçeklerine, kalıtımlarına ve fonksiyonel sonuçlarına göre çeşitli şekillerde sınıflandırılabilir.

  • Kökenine Göre: Mutasyonlar, DNA kopyalanması sırasındaki doğal hatalar gibi içsel süreçler sonucu kendiliğinden (spontan) ortaya çıkabileceği gibi; radyasyon, UV ışınları ve belirli kimyasallar gibi dışsal etkenler (mutajenler) tarafından da tetiklenebilir (indüklenmiş).8
  • Ölçeğine Göre: Değişiklikler tek bir nükleotidi etkileyen gen (nokta) mutasyonları veya kromozomların yapısında ya da sayısında büyük değişimlere yol açan kromozomal mutasyonlar şeklinde olabilir. Nokta mutasyonları; baz değişimi (substitüsyon), diziye baz eklenmesi (insersiyon) veya diziden baz çıkarılması (delesyon) şeklinde görülür. İnsersiyon ve delesyonlar, genetik kodun üçlü okuma çerçevesini kaydırarak "çerçeve kayması" (frameshift) mutasyonlarına neden olabilir ve genellikle işlevsiz proteinlerin üretilmesiyle sonuçlanır.8 Kromozomal mutasyonlar ise bir kromozom parçasının kopması (delesyon), kendini kopyalaması (duplikasyon), ters dönmesi (inversiyon) veya başka bir kromozoma yapışması (translokasyon) gibi daha geniş kapsamlı değişikliklerdir.8
  • Kalıtımına Göre: Vücut (somatik) hücrelerinde meydana gelen mutasyonlar kalıtsal değildir ve sadece o bireyi etkiler (somatik mutasyonlar). Buna karşın, üreme (germ) hücrelerinde meydana gelenler sonraki nesillere aktarılır ve kalıtsal hastalıklara yol açabilir (germ hattı mutasyonları).1
  • Fonksiyonel Sonuçlarına Göre: Mutasyonların protein üzerindeki etkileri, onların "anlamını" belirler. Bir baz değişikliği kodlanan amino asidi değiştirmiyorsa sessiz (silent) mutasyon olarak adlandırılır. Eğer bir amino asidin başka bir amino asitle yer değiştirmesine neden oluyorsa yanlış anlamlı (missense) mutasyon denir. Protein sentezini erken sonlandıran bir "dur" kodonu oluşturuyorsa, bu durum anlamsız (nonsense) mutasyon olarak isimlendirilir.11 Bu sınıflandırmanın kendisi, genetik sistemin enformasyonel ve anlamsal bir temel üzerine kurulu olduğunu gösterir. Bir değişikliğin "sessiz" veya "anlamsız" olarak nitelendirilmesi, doğru bir okuma çerçevesi ve işlevsel bir protein ürünü standardının varlığını zımnen kabul eder. Saf kimyasal bir değişimin "anlamı" yoktur; bu terimler yalnızca bilgiyi yorumlayan bir sistem bağlamında geçerlidir.

1.3. Mutasyonların Sonuçları: Hücresel Düzensizlikten Kalıtsal Hastalıklara

Genetik bilgideki değişikliklerin sonuçları, etkisiz kalmaktan ölümcül hastalıklara kadar geniş bir yelpazede yer alır. Tek bir nükleotiddeki değişim, zincirleme bir etkiyle bütün bir organizmanın sağlığını bozabilir.

  • Kanserleşme Süreci: Kanser, temelde genetik bir hastalıktır. Hücrelerin normal büyümesini, bölünmesini ve ölümünü düzenleyen genlerde (proto-onkogenler ve tümör baskılayıcı genler) zamanla mutasyonların birikmesi, hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına ve kanserleşmeye yol açar.1 Örneğin, hücre döngüsünün önemli bir kontrol noktası olan TP53 genindeki mutasyonlar, insan kanserlerinin yarısından fazlasında tespit edilmektedir.1 Genomik kararlılığın pasif bir durum olmadığı, aksine aktif bir muhafaza süreci olduğu, özellikle Lynch Sendromu gibi kalıtsal kanser sendromlarında açıkça görülür. Bu sendromda, DNA onarım mekanizmalarında görevli genlerdeki (örn. MLH1, MSH2) kalıtsal bir bozukluk, mutasyonların birikme hızını artırarak kolon ve diğer kanser türlerine yatkınlığa neden olur.15 Bu durum, sağlıklı durumun, sürekli bir gözetim ve onarım faaliyeti sayesinde korunduğunu göstermektedir.
  • Kalıtsal Hastalıklar: Tek bir gendeki mutasyonlar, çok çeşitli kalıtsal hastalıklara sebep olabilir. Bu hastalıklar, genetik koddaki spesifik bir hatanın, sistemik bir işlev bozukluğuna nasıl dönüştüğünü gösteren somut örneklerdir. Aşağıdaki tablo, bu ilişkinin bazı örneklerini özetlemektedir.

Tablo 1: Mutasyonel Kusurlarla İlişkili Seçilmiş Kalıtsal Hastalıklar

Hastalık Adı Etkilenen Gen Mutasyonun Moleküler Etkisi Başlıca Klinik Sonuçlar Kaynaklar
Orak Hücreli Anemi HBB Hemoglobin beta zincirinde tek bir amino asit değişikliğine neden olan nokta mutasyonu. Anormal şekilli kırmızı kan hücreleri, anemi, ağrı krizleri, organ hasarı. 8
Kistik Fibroz CFTR CFTR proteininin yanlış katlanmasına ve işlev bozukluğuna yol açan mutasyonlar (en yaygını F508del). Akciğerler, pankreas ve diğer organlarda kalın, yapışkan mukus birikimi. 8
Lynch Sendromu MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 DNA yanlış eşleşme onarım (MMR) sisteminin işlevini bozan germ hattı mutasyonları. Kolorektal, endometrial ve diğer kanser türleri için yüksek risk. 15
Huntington Hastalığı HTT HTT geninde CAG nükleotid üçlüsünün anormal tekrarı. Beyin hücrelerinde ilerleyici yıkım, motor, bilişsel ve psikiyatrik bozukluklar. 8
Spinal Müsküler Atrofi (SMA) SMN1 SMN proteininin üretimini engelleyen delesyon veya mutasyonlar. Motor nöronların kaybı, ilerleyici kas güçsüzlüğü ve atrofisi. 17
BRCA İlişkili Kanserler BRCA1, BRCA2 DNA çift zincir kırığı onarımında rol alan proteinlerin işlev kaybı. Meme, yumurtalık, prostat ve pankreas kanserleri için artmış risk. 1

1.4. Genom Bütünlüğünün Muhafazası: Çok Katmanlı Bir Savunma Sistemi

Hücreler, genetik bilginin bütünlüğünü tehdit eden sürekli hasar akışına karşı, organize ve çok katmanlı bir savunma sistemi ile donatılmıştır.1 Bu sistem, DNA onarım mekanizmaları olarak bilinir ve genomik kararlılığın aktif bir şekilde sürdürülmesini sağlar.20 Bu mekanizmalar, tek bir genel amaçlı araçtan ziyade, her biri farklı türdeki hasarlar için özelleşmiş hassas aletlerden oluşan bir takıma benzer. Bu işlevsel farklılaşma, sistemin ne kadar kapsamlı ve organize bir şekilde tasarlandığını gösterir. Başlıca onarım yolakları arasında Baz Eksizyon Onarımı (BER), Nükleotid Eksizyon Onarımı (NER), Yanlış Eşleşme Onarımı (MMR) ve Çift Zincir Kırığı Onarımı (DSBR) bulunur.22

1.5. Temel Onarım Yolaklarının İşleyişi: Moleküler Makinelerin Koordinasyonu

Her bir onarım yolağı, belirli bir hasar türünü tanımak ve düzeltmek için bir dizi moleküler makinenin (protein ve enzimlerin) hassas bir koordinasyon içinde çalıştığı çok adımlı bir süreçtir.

  • Doğrudan Geri Çevrim (Direct Reversal): Bazı basit hasarlar, DNA omurgası kesilmeden, tek bir enzimatik reaksiyonla doğrudan düzeltilir. Örneğin, UV ışığının neden olduğu timin dimerleri, fotoliyaz enzimi tarafından orijinal yapılarına geri döndürülür.20
  • Baz Eksizyon Onarımı (BER): Bu yolak, oksidasyon veya deaminasyon gibi süreçlerle oluşan ve sarmal yapısını büyük ölçüde bozmayan tekil baz hasarlarını onarır. Süreç, (1) hasarlı bazın bir DNA glikozilazı tarafından tanınıp çıkarılması, (2) ortaya çıkan apurinik/apirimidinik (AP) bölgede AP endonükleaz tarafından zincirin kesilmesi, (3) boşluğun DNA polimeraz tarafından doldurulması ve (4) DNA ligaz tarafından zincirin birleştirilmesi adımlarını içerir.20
  • Nükleotid Eksizyon Onarımı (NER): UV ışınları veya sigara dumanındaki kimyasallar gibi etkenlerin neden olduğu, DNA sarmalında bükülmelere yol açan daha hacimli hasarları onarır. Bu süreçte, hasarlı bölge bir protein kompleksi tarafından tanınır, etrafındaki sarmal açılır ve hasarlı nükleotidleri de içeren yaklaşık 30 nükleotidlik bir parça kesilip çıkarılır. Oluşan boşluk yine DNA polimeraz ve DNA ligaz tarafından doldurulur.20
  • Yanlış Eşleşme Onarımı (MMR): DNA replikasyonu sırasında polimerazın "sağlama okuması" (proofreading) mekanizmasından kaçan yanlış baz eşleşmelerini düzeltir. Bu sistemin en kritik özelliklerinden biri, hatalı olan yeni zinciri, doğru olan kalıp zincirden ayırt etme yeteneğidir. Bu, önemli bir enformasyonel zorluktur; zira sistemin, çelişen iki bilgiden hangisinin doğru olduğunu bilmesi gerekir. Bakterilerde bu ayrım, eski zincirdeki metilasyon işaretleri aracılığıyla yapılırken, ökaryotlarda yeni sentezlenen zincirdeki geçici çentiklerin (nick) tanınmasıyla gerçekleştirilir.27 Süreç, yanlış eşleşmenin MutS homoloğu proteinler tarafından tanınması, MutL homoloğu proteinlerin sürece dahil olması, yeni zincirde bir kesik oluşturulması ve hatalı bölgenin çıkarılıp yeniden sentezlenmesi adımlarını içerir.16
  • Çift Zincir Kırığı Onarımı (DSBR): DNA'nın her iki zincirinin de kırıldığı ve en tehlikeli hasar türü olarak kabul edilen çift zincir kırıklarını onarmak için iki ana yolak bulunur. Homolog Rekombinasyon (HR), hasarsız kardeş kromatidi kalıp olarak kullanarak hatasız bir onarım sağlar ve hücre döngüsünün S ve G2 fazlarında aktiftir. Homolog Olmayan Uç Birleştirme (NHEJ) ise kırık uçları doğrudan birleştirir; daha hızlı olmasına rağmen hata yapmaya eğilimlidir ve döngünün her aşamasında çalışabilir.20

Aşağıdaki tablo, bu karmaşık savunma ağının temel bileşenlerini ve işlevlerini özetlemektedir.

Tablo 2: Başlıca DNA Onarım Yolakları ve Özellikleri

Yolak Adı Onarılan Hasar Tipi Anahtar Proteinler/Enzimler İşleyiş Özeti Kaynaklar
Baz Eksizyon Onarımı (BER) Tek baz hasarları (oksidasyon, deaminasyon, alkilasyon) DNA Glikozilaz, AP Endonükleaz, DNA Polimeraz, DNA Ligaz Hasarlı baz çıkarılır, omurga kesilir, boşluk doldurulur ve zincir birleştirilir. 23
Nükleotid Eksizyon Onarımı (NER) Hacimli, sarmalı bozan hasarlar (örn. timin dimerleri, kimyasal eklentiler) XPC, XPA, Helikazlar, Endonükleazlar, DNA Polimeraz, DNA Ligaz Hasarlı bölgeyi içeren bir DNA parçası kesilip çıkarılır ve boşluk yeniden sentezlenir. 20
Yanlış Eşleşme Onarımı (MMR) Replikasyon sırasındaki yanlış baz eşleşmeleri, küçük insersiyon/delesyonlar MutS ve MutL homologları (MSH, MLH), Ekzonükleaz, DNA Polimeraz, DNA Ligaz Yanlış eşleşme tanınır, yeni sentezlenen zincir ayırt edilir, hatalı bölüm çıkarılır ve yeniden sentezlenir. 21
Homolog Rekombinasyon (HR) Çift zincir kırıkları MRN kompleksi, BRCA1, BRCA2, RAD51, DNA Polimeraz, DNA Ligaz Kardeş kromatid kalıp olarak kullanılarak hatasız onarım gerçekleştirilir (S/G2 fazları). 20
Homolog Olmayan Uç Birleştirme (NHEJ) Çift zincir kırıkları Ku70/80, DNA-PKcs, Artemis, DNA Ligaz IV Kırık DNA uçları doğrudan birleştirilir (tüm hücre döngüsü fazları, hataya eğilimli). 20

Bölüm 2: Güncel Araştırmalardan Bulgular

2.1. Yüksek Sadakatli Kopyalamanın Moleküler Temelleri

Genetik bilginin aktarılmasındaki olağanüstü doğruluk, tek bir mükemmel mekanizmanın değil, birbiri ardına işleyen ve her biri bir öncekinin hatalarını düzelten çok katmanlı bir kalite kontrol sisteminin kümülatif bir sonucudur. Bu ardışık denetim mimarisi, ultra yüksek güvenilirlik gerektiren karmaşık sistemlerde klasik bir mühendislik stratejisini andırmaktadır.

  1. Nükleotid Seçiciliği: İlk savunma hattı, DNA polimeraz enziminin kendisidir. Enzim, kalıp zincirdeki baza en uygun olan nükleotidi seçme konusunda yüksek bir seçiciliğe sahiptir. Bu aşamadaki hata oranı yaklaşık olarak her 10,000 ila 100,000 nükleotidde birdir (10−4 ila 10−5).31
  2. Sağlama Okuması (Proofreading): DNA polimerazlar, yeni bir nükleotid ekledikten hemen sonra bir an durup, eklemenin doğru olup olmadığını kontrol eden bir "sağlama okuması" veya 3'-5' ekzonükleaz aktivitesine sahiptir. Yanlış bir baz eklendiği tespit edilirse, enzim geri giderek bu hatalı bazı kesip çıkarır ve doğru olanı ekler. Bu anlık düzeltme mekanizması, kopyalama sadakatini 100 ila 1000 kat artırarak hata oranını yaklaşık 10−7 seviyesine düşürür.31
  3. Yanlış Eşleşme Onarımı (MMR): Sağlama okumasından da kaçmayı başaran nadir hatalar, replikasyon tamamlandıktan hemen sonra devreye giren MMR sistemi tarafından yakalanır. Bu üçüncü ve son denetim katmanı, kalan yanlış eşleşmeleri de düzelterek nihai hata oranını her bir milyar ila on milyar bazda bir hata gibi inanılmaz bir seviyeye, yani 10−8 ila 10−10 aralığına indirir.16

2.2. Kromatin Yapısının Onarım Süreçlerindeki Dinamik Rolü

DNA onarımı sadece kimyasal bir dizi reaksiyon değil, aynı zamanda karmaşık bir lojistik operasyondur. Ökaryotik hücrelerde DNA, histon adı verilen proteinler etrafına sıkıca sarılarak kromatin yapısını oluşturur. Bu yoğun paketleme, DNA'ya erişimi kısıtlayarak genetik materyali korur, ancak aynı zamanda onarım makinelerinin hasarlı bölgelere ulaşmasını da engeller.34

Bu engeli aşmak için, hasar meydana geldiğinde hücre içinde dinamik bir süreç başlar. ATP'ye bağımlı kromatin yeniden modelleyici kompleksler, hasarlı bölgedeki kromatin yapısını geçici olarak gevşeterek onarım proteinlerinin DNA'ya erişimini sağlar.35 Bu sürecin en dikkat çekici yönlerinden biri, hücre içi sinyalleşme sisteminin kullanılmasıdır. DNA çift zincir kırığı gibi ciddi bir hasar oluştuğunda, hasar bölgesinin etrafındaki H2AX histonları, Serin-139 pozisyonunda hızla fosforillenir ve γH2AX adı verilen bir yapıya dönüşür.37 Bu modifikasyon, hasarın kendisi değil, hasarın varlığını ve konumunu bildiren bir "işaret" veya moleküler bir "sinyal bayrağı"dır. Bu sinyal, diğer onarım ve sinyal proteinleri için bir toplanma platformu oluşturarak, doğru onarım ekiplerinin doğru zamanda doğru yere sevk edilmesini sağlar.39 Bu, basit bir enzimatik reaksiyonun ötesinde, hücre içinde işleyen, bilgi tabanlı bir iletişim ağı olduğunu gösterir.

Onarım tamamlandıktan sonra, sadece DNA dizisinin değil, aynı zamanda hücrenin kimliğini ve gen ifadesi desenlerini belirleyen epigenetik işaretlerin (DNA metilasyonu ve histon modifikasyonları) de aslına uygun olarak restore edilmesi gerekir. Bu son adım, onarımın sadece yapısal değil, aynı zamanda fonksiyonel bütünlüğü de yeniden tesis ettiğini gösterir.41

2.3. Sentetik Ölümcüllük ve Terapötik Stratejiler

DNA onarım yollarının derinlemesine anlaşılması, kanser tedavisinde "sentetik ölümcüllük" adı verilen yeni ve akılcı bir yaklaşımın geliştirilmesine olanak tanımıştır. Sentetik ölümcüllük, iki farklı gendeki kusurun tek başlarına zararsızken, bir araya geldiklerinde hücre ölümüyle sonuçlanması prensibine dayanır.43

Bu yaklaşımın en başarılı örneği, PARP inhibitörlerinin BRCA1/2 genlerinde mutasyon taşıyan kanserlerin tedavisinde kullanılmasıdır. BRCA1 ve BRCA2 proteinleri, çift zincir kırıklarının hatasız onarımını sağlayan homolog rekombinasyon (HR) yolağında kritik roller üstlenir. Bu genlerde kalıtsal bir mutasyon taşıyan kanser hücrelerinde HR yolağı işlevsizdir. Bu hücreler, hayatta kalabilmek için tek zincir kırıklarını onaran ve PARP (Poli ADP-riboz polimeraz) enzimleri ile yönetilen alternatif onarım yollarına bağımlı hale gelirler.43 PARP inhibitörleri, bu yedek onarım yolunu da bloke eder. Sonuç olarak, hem HR hem de PARP aracılı onarım yollarından mahrum kalan kanser hücresinde, replikasyon sırasında onarılamayan DNA hasarı birikir ve bu durum hücrenin ölümüne yol açar.43 Bu stratejinin en önemli yönü, normal hücrelerin işlevsel bir HR yolağına sahip olmaları nedeniyle PARP inhibitörlerinden çok daha az etkilenmesidir. Bu durum, tedavinin kanser hücrelerine özgü, hedefe yönelik bir etki göstermesini sağlar. Olaparib ve Niraparib gibi PARP inhibitörleri, bu prensip sayesinde BRCA mutasyonlu yumurtalık, meme, prostat ve pankreas kanserlerinin tedavisinde önemli bir başarı elde etmiştir.47 Bu terapötik başarı, DNA onarım sisteminin içsel mantığının ve birbiriyle bağlantılı yollarının ne kadar girift bir yapıya sahip olduğunun bir kanıtıdır.

Kavramsal Analiz

Bölüm 3: Nizam, Gaye ve Sanat Analizi: Bilgiyi Koruyan Sistemlerin Hassas Mimarisi

Sunulan bilimsel veriler, genetik bilginin muhafazası için kurulmuş sistemlerdeki hassas nizamı, belirli bir amaca yönelik işleyişi ve sanatlı yapıyı gözler önüne sermektedir.

  • Aşırı Yüksek Sadakat ve Gaye: DNA kopyalama sürecinin, çok aşamalı denetim mekanizmalarıyla ulaştığı on milyarda bir hata oranı (10−10), rastgele kimyasal süreçlerden beklenmeyecek düzeyde bir hassasiyettir.31 Bu olağanüstü doğruluk seviyesi, sistemin temel gayesinin, yani enformasyonun bozulmadan ve aslına sadık kalarak aktarılmasının ne denli hayati olduğunu göstermektedir. Sistemin bu amaca ulaşmak için bu kadar karmaşık ve enerji-yoğun mekanizmalarla donatılmış olması, işleyişin rastgeleliğin ötesinde, belirli bir hedefe kilitlendiğine işaret eder.
  • Koordinasyon ve Nizam: Onarım mekanizmaları, birbirinden bağımsız çalışan moleküllerin bir araya gelmesinden ibaret değildir. Hasarın tespiti, sinyalizasyon (γH2AX gibi), kromatinin açılması, hasarlı parçanın çıkarılması, doğru bilginin kalıp zincirden okunarak yeniden sentezlenmesi ve son olarak zincirin birleştirilmesi gibi adımlar, hassas bir zamanlama ve mekansal koordinasyon gerektiren, çok aktörlü bir süreçtir.20 Her bir proteinin bir orkestra üyesi gibi doğru zamanda doğru yerde görevini icra etmesi, sistemin bütünündeki kusursuz nizamı ortaya koyar.
  • Öngörü ve Sanat: Farklı hasar türlerine (oksidatif hasar, UV hasarı, çift zincir kırıkları vb.) karşı özelleşmiş farklı onarım yollarının (BER, NER, DSBR vb.) varlığı, sistemin çeşitli ve öngörülebilir tehditlere karşı "hazırlıklı" olduğunu düşündürmektedir.22 Bu, ortaya çıkması muhtemel spesifik sorunlar için önceden çözümlerin hazırlandığı, bir nevi "öngörü" içeren bir yapılanmadır. Bu durum, sistemin sadece mevcut duruma tepki veren reaktif bir yapı değil, potansiyel sorunları bertaraf etmek üzere önceden tertip edilmiş proaktif bir sanat eseri olduğunu akla getirir.

Bölüm 4: İndirgemeci Dilin Eleştirisi: Kanunlar Fail Değil, İşleyişin Tarifidir

Bilimsel literatürde sıkça rastlanan ve cansız varlıklara veya süreçlere aktif fiiller atfeden dil, bilişsel bir kısayol olarak işlev görse de, belirtilen felsefi çerçeveden bakıldığında temel bir nedensellik sorununu göz ardı etmektedir.49

  • "MutS proteini yanlış eşleşmeyi tanır" 21 veya "MMR sistemi genomu korur" 50 gibi ifadeler, bu molekül ve sistemlere bir irade ve amaç atfeder. Bu dil, süreçleri anlamayı kolaylaştıran bir anlatı oluşturur. Ancak bu anlatı kolaylığı, daha derin bir soruyu maskeler: Akıllı olmayan bileşenler, bilgi işleme ve hedef odaklı görevleri nasıl yerine getirmektedir? Bu ifadeleri edilgen yapıya çevirdiğimizde ("Yanlış eşleşme MutS proteini tarafından tanınır" veya "Genom, MMR sistemi vasıtasıyla korunur"), anlatıdaki basit fail ortadan kalkar ve sürecin kendisinin nasıl bu kadar amaca yönelik bir şekilde organize edildiği sorusu daha net bir şekilde ortaya çıkar.
  • Benzer şekilde, bu süreçleri "doğa kanunları" ile açıklamak, bir isimlendirmeden öteye geçmez. Kanunlar, gözlemlenen düzenliliklerin matematiksel veya mantıksal tarifleridir; bu düzenliliği kuran veya işleten failin kendisi değildir. Bir elmanın düşüşünü yerçekimi kanunu ile tarif ederiz, ancak kanunun kendisi elmayı düşüren bir "fail" değildir. Aynı şekilde, onarım mekanizmalarının varlığını "hayatta kalma avantajı sağladığı" için açıklamak, bir sonucun tarifidir; bu karmaşık mekanizmaların ilk olarak nasıl ortaya çıktığı ve kurulduğu sorusunun cevabı değildir.
  • Mutasyonların "hata" olarak adlandırılması dahi, sistemin bilgi tabanlı doğasını ve bir "doğru" standardının varlığını teyit eder. Bu standart, yani genetik bilginin muhafaza edilmesi, sistemin temel bir gayesi olarak belirir. İndirgemeci dil, bu gayenin ve onu gerçekleştiren nizamın kökenini sorgulamaktan kaçınarak, faili mefulün (eseri) veya kanunu (işleyişin tarifi) failin (eseri yapan) yerine ikame etme eğilimindedir.

Bölüm 5: Hammadde ve Sanat Ayrımı: Enformasyonun ve Fonksiyonun Kökeni

Genetik bilginin muhafaza sistemi, "hammadde" ile bu hammaddeden inşa edilen "sanat" arasındaki derin farkı anlamak için çarpıcı bir zemin sunar.

  • Hammadde: Bu sistemin temel yapı taşları nükleotidler, amino asitler, fosfat grupları gibi cansız moleküllerdir. Bu moleküllerin bireysel kimyasal özellikleri (elektron çekim gücü, bağ yapma eğilimi vb.), kendi başlarına "yanlış eşleşmeyi tanıma", "yeni zinciri eskiden ayırt etme" veya "hasarlı bölgeyi kesip çıkarma" gibi karmaşık, bilgiye dayalı fonksiyonları içermez.
  • Sanat: Bu basit hammaddelerin, son derece hassas ve belirli bir plan dahilinde bir araya getirilmesiyle ortaya çıkan fonksiyonel bütünlerdir. Bu sanat eserleri şunlardır:
    1. Genetik Enformasyonun Kendisi: Nükleotidlerin belirli bir dizilimiyle oluşturulan ve canlılığın tüm talimatlarını içeren kod.
    2. Onarım Makineleri: Bu enformasyonu okuyarak sentezlenen ve yine o enformasyonu korumakla görevli olan polimeraz, helikaz, ligaz gibi yüzlerce proteinin oluşturduğu karmaşık makineler.

Bu noktada, sistemin kendi kendini referans alan (self-referential) doğası, temel bir "tavuk-yumurta" paradoksunu ortaya koyar.51 DNA'daki bilgiyi korumak için gerekli olan onarım proteinleri, korunması gereken o DNA tarafından kodlanmaktadır. Yani, bilginin (yumurta) varlığı, o bilgiyi okuyup koruyacak makinelere (tavuk) bağlıdır; makinelerin varlığı ise, kendi planlarını içeren bilgiye bağlıdır. Bu iki unsurun, birbirini zorunlu kılan bir bütün olarak aynı anda var olması gerekliliği, hammaddenin kendi iç dinamikleriyle açıklanması zor bir durumdur.

Dahası, onarım mekanizmalarının işleyişi, sadece kimyasal reaksiyonlardan ibaret değildir; temelinde bir "enformasyon işleme" süreci yatar. Sistemin moleküler düzeyde şu sorulara "cevaplar" üretebilmesi gerekir: "Hasar nedir ve nerededir?", "Doğru bilgi hangi zincirde kayıtlıdır?", "Hangi onarım yolu devreye sokulmalıdır?". Bu "bilgi", ne tek tek nükleotidlerde ne de amino asitlerde bulunur. Bu bilgi, ancak bu bileşenlerin belirli bir düzen ve nizam içinde tertip edilmesiyle ortaya çıkan "sanat" eserinde, yani sistemin bütünündedir. Hammaddede bulunmayan bu işlevsel bilginin ve sanatlı organizasyonun kaynağı, üzerinde düşünülmesi gereken en temel sorulardan biri olarak karşımıza çıkmaktadır.

Sonuç

Genetik bilginin, yani hayatın devamlılığını temin eden yazılımın, iç ve dış tehditlere karşı muhafazası, olağanüstü bir nizam, hassasiyet ve karmaşıklık sergileyen sistemler ile sağlanmaktadır. DNA kopyalamasındaki çok katmanlı kalite kontrol mekanizmalarıyla elde edilen aşırı yüksek sadakat, hasar türüne göre özelleşmiş onarım yollarının koordineli işleyişi, kromatin yapısının dinamik yönetimi ve hücre içi bilgiye dayalı sinyal ağları, bu sistemin basit kimyasal reaksiyonlar toplamından çok daha fazlası olduğunu göstermektedir. Bilimsel veriler, genom bütünlüğünün pasif bir durum değil, sürekli ve aktif bir çaba ile korunan, enerji ve kaynak gerektiren bir denge olduğunu ortaya koymaktadır.

Bu sistemin analizi, özellikle onarım makinelerinin kendi planlarını içeren bilgiyi koruduğu kendi kendini referans alan döngüsel yapısı, nedensellik ve köken hakkında derin soruları gündeme getirmektedir. Bilim, bu mekanizmaların "nasıl" işlediğini büyük bir başarıyla aydınlatırken, bu nizamın, gayenin ve bilginin "neden" ve "kim tarafından" var edildiği sorusu, fiziksel verilerin ötesinde bir tefekkür alanına işaret etmektedir. Sunulan bu deliller, varlık kitabının bir sayfası olarak, okuyucunun aklına ve vicdanına bir yol göstermekte; bu sanatlı nizamın ardındaki hakikate dair nihai kararı ise her bir şuur sahibinin kendi iradesine bırakmaktadır.

Kaynakça

American Psychological Association. (2020). Publication manual of the American Psychological Association (7th ed.). https://doi.org/10.1037/0000165-000

Ciccia, A., & Elledge, S. J. (2010). The DNA damage response: making it safe to play with knives. Molecular cell, 40(2), 179–204. 19

Friedberg, E. C., Walker, G. C., Siede, W., Wood, R. D., Schultz, R. A., & Ellenberger, T. (2006). DNA repair and mutagenesis. ASM press. 54

Graham, W. J., & Modrich, P. (2018). Mismatch Repair. In Encyclopedia of Cancer (pp. 1-10). Elsevier. 55

Hoeijmakers, J. H. (2009). DNA damage, aging, and cancer. The New England journal of medicine, 361(15), 1475-1485. 19

Iyama, T., & Wilson, D. M., 3rd (2013). DNA repair mechanisms in dividing and non-dividing cells. DNA repair, 12(8), 620–636. 19

Jiricny, J. (2006). The multifaceted mismatch-repair system. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 7(5), 335-346. 28

Kunkel, T. A., & Erie, D. A. (2015). Eukaryotic DNA Mismatch Repair. Annual Review of Biochemistry, 84, 237-263. 57

Li, G. M. (2008). Mechanisms and functions of DNA mismatch repair. Cell research, 18(1), 85–98. 58

Lin, Y., et al. (2014). The origins and early evolution of DNA mismatch repair genes--multiple horizontal gene transfers and co-evolution. Nucleic acids research, 35(22), 7591-7603. 61

Lord, C. J., & Ashworth, A. (2012). The DNA damage response and cancer therapy. Nature, 481(7381), 287–294. 43

Lynch, H. T., Snyder, C. L., Shaw, T. G., Heinen, C. D., & Hitchins, M. P. (2015). Milestones of Lynch syndrome: 1895–2015. Nature Reviews Cancer, 15(3), 181-194. 15

McCulloch, S. D., & Kunkel, T. A. (2008). The fidelity of DNA synthesis by eukaryotic replicative and translesion synthesis polymerases. Cell research, 18(1), 148–161. 5

Rogakou, E. P., Pilch, D. R., Orr, A. H., Ivanova, V. S., & Bonner, W. M. (1998). DNA double-stranded breaks induce historical H2AX phosphorylation on serine 139. Journal of Biological Chemistry, 273(10), 5858-5868. 73

Sancar, A., Lindsey-Boltz, L. A., Unsal-Kaçmaz, K., & Linn, S. (2004). Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints. Annual review of biochemistry, 73, 39–85. 19

Sedgwick, B., & Lindahl, T. (2002). Recent progress on the Ada response for inducible repair of DNA alkylation damage. Oncogene, 21(58), 8886-8894. 25

Tubbs, A., & Nussenzweig, A. (2017). Endogenous DNA Damage as a Source of Genomic Instability in Cancer. Cell, 168(4), 644–656. 80

van der Werven, F. J., van der Krol, I., & de Wind, N. (2012). Mismatch repair, a guardian of the genome. DNA repair, 11(2), 141-149. 21

Wojciechowska, K., & Zielenkiewicz, P. (2018). Fidelity of DNA replication—a matter of proofreading. Cellular & Molecular Biology Letters, 23(1), 11. 31

Wood, R. D., Mitchell, M., Sgouros, J., & Lindahl, T. (2001). Human DNA repair genes. Science, 291(5507), 1284-1289. 20

Alıntılanan çalışmalar

  1. Mutasyon Nedir? Nasıl Kanserleşmeye Neden Olur? | Prof. Dr. Mustafa ÖZDOĞAN, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.drozdogan.com/mutasyon-nedir-nasil-kanserlesmeye-neden-olur/
  2. MUTASYON, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://abs.cu.edu.tr/Dokumanlar/2016/G%20%20224/367384942_bolum4_gida.pdf
  3. DNA repair - Wikipedia, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_repair
  4. Complementarity (molecular biology) - Wikipedia, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Complementarity_(molecular_biology)
  5. What is the error rate of DNA replication? : r/askscience - Reddit, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.reddit.com/r/askscience/comments/hylhu/what_is_the_error_rate_of_dna_replication/
  6. Replication Fidelity & DNA proofreading - YouTube, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.youtube.com/watch?v=dlDokMhS99w
  7. Mutasyon - Vikipedi, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/Mutasyon
  8. Mutasyon Nedir? Nasıl Kanserleşmeye Neden Olur? - Doç. Dr. İsmail Sert, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.ismailsert.com.tr/mutasyon/
  9. MUTASYON Genotipte meydana gelen ani ve kararlı değişikliklere mutasyon diyoruz. Bireyin,kalıtsal özelliklerinin ortaya ç, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://acikders.ankara.edu.tr/mod/resource/view.php?id=118887
  10. Moleküler biyoloji-konu7.doc, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://avys.omu.edu.tr/storage/app/public/aslihan.kizildogan/68978/Molek%C3%BCler%20biyoloji-konu7.doc
  11. Mutasyon Ne Demek, Türleri Nelerdir ve Neden Oluşur? - Acıbadem, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.acibadem.com.tr/ilgi-alani/mutasyon/
  12. Tıbbi Biyoloji- Mutasyonlar, Mutagenez ve DNA Tamir Mekanizmaları - Quizlet, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://quizlet.com/tr/752657245/tibbi-biyoloji-mutasyonlar-mutagenez-ve-dna-tamir-mekanizmalari-flash-cards/
  13. MUTASYONLAR, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://acikders.ankara.edu.tr/mod/resource/view.php?id=15808
  14. Genetik Mutasyonlar Ve Etkileri, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://sertifika.karabuk.edu.tr/genetik-mutasyonlar-ve-etkileri-blog
  15. A brief review of Lynch syndrome: understanding the dual cancer risk between endometrial and colorectal cancer - Frontiers, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/oncology-reviews/articles/10.3389/or.2025.1549416/full
  16. The mechanism of mismatch repair and the functional analysis of ..., erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4235668/
  17. Genetik hastalıklar nelerdir? - Memorial, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.memorial.com.tr/hastaliklar/genetik-hastaliklar-nelerdir
  18. Genetik hastalıklar nelerdir? - Özel Ortadoğu Hastanesi, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.ortadoguhastaneleri.com.tr/genetik-hastaliklar-nelerdir/
  19. Balıkesir Sağlık Bilimleri Dergisi » Makale » DNA ONARIM MEKANİZMALARI - DergiPark, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/pub/balikesirsbd/issue/38436/452379
  20. DNA onarımı - Vikipedi, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/DNA_onar%C4%B1m%C4%B1
  21. Molecular Mechanisms of Mismatch Repair Genes in Cancer A Brief Review | Journal of Proteomics and Genomics - Annex Publishers, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.annexpublishers.co/full-text/JPG/101/Molecular-mechanisms-of-mismatch.php
  22. Temel Kavramlar: DNA Hasarı-DNA Onarımı-İnstabilite | Makale - Türkiye Klinikleri, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.turkiyeklinikleri.com/article/tr-temel-kavramlar-dna-hasari-dna-onarimi-nstabilite-94461.html
  23. Dna Eksizyonu Nedir? Dna Eksizyonu Tedavisi - Medical Park, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.medicalpark.com.tr/dna-eksizyonu/hg-5451
  24. NÖRODEJENERATİF HASTALIKLARA DNA ONARIM MEKANİZMALARININ ROLÜ - DergiPark, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/371323
  25. Base Excision Repair - PMC, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3683898/
  26. Molecular mechanisms and genomic maps of DNA excision repair in Escherichia coli and humans - PubMed, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28798238/
  27. DNA proofreading and repair (article) | Khan Academy, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.khanacademy.org/science/biology/dna-as-the-genetic-material/dna-replication/a/dna-proofreading-and-repair
  28. DNA mismatch repair - Wikipedia, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/DNA_mismatch_repair
  29. MUTASYON , DNA HASARI ,ONARIM MEKANİZMALARI ... - DergiPark, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/424477
  30. Histone methylation in DNA repair and clinical practice: new findings during the past 5-years, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.jcancer.org/v09p2072.htm
  31. Fidelity of DNA replication—a matter of proofreading - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6153641/
  32. (PDF) Fidelity of DNA replication—a matter of proofreading - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/323530514_Fidelity_of_DNA_replication-a_matter_of_proofreading
  33. DNA replication and mismatch repair safeguard against metabolic imbalances - PNAS, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1705971114
  34. Chromatin Remodeling, DNA Damage Repair and Aging - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3468886/
  35. Chromatin Remodelers in the 3D Nuclear Compartment - Frontiers, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/genetics/articles/10.3389/fgene.2020.600615/full
  36. The role of SWI/SNF chromatin remodelers in the repair of DNA double strand breaks and cancer therapy - Frontiers, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2022.1071786/full
  37. H2AX Phosphorylation: Its Role in DNA Damage Response and Cancer Therapy - PMC, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2929501/
  38. γH2AX and cancer - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3094856/
  39. Histone Phosphorylation in DNA Damage Response - MDPI, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.mdpi.com/1422-0067/26/6/2405
  40. (PDF) H2AX Phosphorylation: Its Role in DNA Damage Response and Cancer Therapy, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/46111315_H2AX_Phosphorylation_Its_Role_in_DNA_Damage_Response_and_Cancer_Therapy
  41. Methylation and epigenetic fidelity - PNAS, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.0307781100
  42. (PDF) The Role of DNA Repair and the Epigenetic Markers Left after Repair in Neurologic Functions, Including Memory and Learning - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/330942724_The_Role_of_DNA_Repair_and_the_Epigenetic_Markers_Left_after_Repair_in_Neurologic_Functions_Including_Memory_and_Learning
  43. The underlying mechanism for the PARP and BRCA synthetic lethality: Clearing up the misunderstandings - PMC, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5528309/
  44. PARP Inhibitors: The First Synthetic Lethal Targeted Therapy - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6175050/
  45. Synthetic Lethality and Cancer Therapy: Lessons Learned from the Development of PARP Inhibitors | Request PDF - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/267731475_Synthetic_Lethality_and_Cancer_Therapy_Lessons_Learned_from_the_Development_of_PARP_Inhibitors
  46. BRCAness, DNA gaps, and gain and loss of PARP inhibitor–induced synthetic lethality - JCI, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.jci.org/articles/view/181062
  47. Targeting DNA Repair in Cancer Therapy - Number Analytics, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.numberanalytics.com/blog/targeting-dna-repair-in-cancer-therapy
  48. Targeting DNA repair pathway in cancer: Mechanisms and clinical application - PMC, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8706759/
  49. TiKiPedi Yayın Anayasası.docx
  50. DNA mismatch repair: Molecular mechanism, cancer, and ageing, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.periodicos.capes.gov.br/index.php/acervo/buscador.html?task=detalhes&id=W2077640472
  51. Abiogenesis - Chicken and Egg Paradox - Science - AllAboutScience.org, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.allaboutscience.org/abiogenesis-chicken-and-egg-paradox-faq.htm
  52. The Chicken and Egg Problem — Explained | Evolution News and Science Today, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://evolutionnews.org/2024/01/evolutions-chicken-and-egg-problem-explained/
  53. A self-referential model for the formation of the genetic code - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/5356175_A_self-referential_model_for_the_formation_of_the_genetic_code
  54. Evolving Views of DNA Replication (In)Fidelity - PMC, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3628614/
  55. DNA Mismatch Repair: Mechanisms and Cancer Genetics - Sci-Hub, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://2024.sci-hub.se/7132/8799442714987e216f33043b07168680/grahamv2018.pdf
  56. Mismatch Repair Pathway, Genome Stability and Cancer - Frontiers, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2020.00122/full
  57. [PDF] DNA mismatch repair. - Semantic Scholar, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.semanticscholar.org/paper/DNA-mismatch-repair.-Kunkel-Erie/a7bd3b9a4ac6f52ccf2527c05a206edd49a0a617
  58. Mechanisms and functions of DNA mismatch repair - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/5692381_Mechanisms_and_functions_of_DNA_mismatch_repair
  59. (PDF) Mammalian DNA mismatch repair - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/12625990_Mammalian_DNA_mismatch_repair
  60. New insights into the mechanism of DNA mismatch repair - eScholarship.org, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://escholarship.org/content/qt9b77f6m8/qt9b77f6m8_noSplash_a4eeb3ff9e8a7d81cb9154e4b7e5372f.pdf
  61. The origins and early evolution of DNA mismatch repair genes—multiple horizontal gene transfers and co-evolution - PMC, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2190696/
  62. pmc.ncbi.nlm.nih.gov, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2190696/#:~:text=Our%20results%20further%20imply%20that,bacteria%20instead%20of%20vertical%20evolution.
  63. (PDF) The origins and early evolution of DNA mismatch repair genes - Multiple horizontal gene transfers and co-evolution - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/5881196_The_origins_and_early_evolution_of_DNA_mismatch_repair_genes_-_Multiple_horizontal_gene_transfers_and_co-evolution
  64. The origins and early evolution of DNA mismatch repair genes--multiple horizontal gene transfers and co-evolution - PubMed, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17965091/
  65. Synthetic Lethality Triggered by Combining Olaparib with BRCA2–Rad51 Disruptors | ACS Chemical Biology - ACS Publications, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.7b00707
  66. PARP Inhibitors: Clinical Limitations and Recent Attempts to Overcome Them - MDPI, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.mdpi.com/1422-0067/23/15/8412
  67. Synthetic Lethality and Cancer Therapy: Lessons Learned from the Development of PARP Inhibitors | Annual Reviews, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-med-050913-022545
  68. Mismatch repair genes in Lynch syndrome: a review - SciELO, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.scielo.br/j/spmj/a/KHmVWSq53tmSx6n3jznsB8n/?lang=en
  69. Mismatch repair genes in Lynch syndrome: A review - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/26237860_Mismatch_repair_genes_in_Lynch_syndrome_A_review
  70. Deficient mismatch repair: Read all about it (Review) - Spandidos Publications, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2015.3119
  71. Extrinsic Proofreading - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9561950/
  72. Video: Proofreading - JoVE, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.jove.com/science-education/v/13194/proofreading
  73. Chromatin modifications and DNA repair: beyond double-strand breaks - Frontiers, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/genetics/articles/10.3389/fgene.2014.00296/full
  74. DNA ONARIM MEKANİZMALARI - DergiPark, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/521769
  75. DNA Base Excision Repair in Plants: An Unfolding Story With Familiar and Novel Characters, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/plant-science/articles/10.3389/fpls.2019.01055/full
  76. Base excision repair - Wikipedia, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Base_excision_repair
  77. Base excision repair: the long and short of it - Measure Biology, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://measurebiology.org/w/images/a/a8/Fa16_M1_BER_review.pdf
  78. Base Excision Repair Pathway - Creative Diagnostics, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.creative-diagnostics.com/base-excision-repair-pathway.htm
  79. Base Excision Repair: Mechanisms and Impact in Biology, Disease, and Medicine - MDPI, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.mdpi.com/1422-0067/24/18/14186
  80. Heterochromatin and the DNA damage response: the need to relax - Canadian Science Publishing, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://cdnsciencepub.com/doi/abs/10.1139/O10-113
  81. Beyond Repair Foci: DNA Double-Strand Break Repair in Euchromatic and Heterochromatic Compartments Analyzed by Transmission Electron Microscopy | PLOS One - Research journals, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0038165
  82. Repair of DNA Double-Strand Breaks in Heterochromatin - MDPI, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.mdpi.com/2218-273X/6/4/47
  83. The response to DNA damage in heterochromatin domains - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6440646/
  84. Molecular Complexes at Euchromatin, Heterochromatin and Centromeric Chromatin - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8268097/
  85. Comparison of the structure of euchromatin and heterochromatin.… | Download Scientific Diagram - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.researchgate.net/figure/Comparison-of-the-structure-of-euchromatin-and-heterochromatin-Heterochromatin-is_fig1_312090593
  86. The role of DNA mismatch repair in immunotherapy of human cancer - PMC, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9066103/
  87. DNA mismatch repair: Molecular mechanism, cancer, and ageing - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2574955/
  88. Single-nucleotide polymorphism - Wikipedia, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Single-nucleotide_polymorphism
  89. DNA Onarım Mekanizmaları İçerik - Anadolu Üniversitesi, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.anadolu.edu.tr/akademik/enstituler/ders/110900/dna-onarim-mekanizmalari/ders-icerik
  90. Nadir DNA Onarımı Kusurlu Hastalıkların Genetiği ve Güncel Tedaviler - Türkiye Klinikleri, erişim tarihi Ağustos 11, 2025, https://www.turkiyeklinikleri.com/article/tr-nadir-dna-onarimi-kusurlu-hastaliklarin-genetigi-ve-guncel-tedaviler-95080.html
"https://tikipedi.org/index.php?title=Mutasyonlar&oldid=1189" sayfasından alınmıştır