Döllenme, Zigot ve Segmentasyon

Embriyonik Gelişimde Döllenme, Zigot ve Segmentasyon: Moleküler Bir Başlangıcın Analizi

Giriş

İnsan hayatının başlangıcı, iki son derece özelleşmiş gametin—sperm ve oositin—birleşerek, tek ve totipotent, yani her türlü hücreye dönüşme potansiyeline sahip bir hücre olan zigotu meydana getirmesiyle işaretlenir.1 Bu olay, yalnızca genetik materyallerin bir araya gelmesinden ibaret olmayıp, yeni ve benzersiz bir bireyin gelişim programını başlatan karmaşık ve hassas bir moleküler süreçler dizisidir.2 Bu raporun amacı, bu başlangıç noktasından ilk hücresel farklılaşmanın gerçekleştiği blastokist evresine kadar uzanan süreçleri, moleküler düzeydeki hassas mekanizmaları ve bu mekanizmaların işaret ettiği derin nizamı, akademik bir titizlikle analiz etmektir. Döllenmenin çok adımlı doğrulama protokollerinden zigotun epigenetik olarak yeniden programlanmasına ve segmentasyonun kontrollü ritminden ilk hücre kaderi kararının verildiği ana kadar olan bu yolculuk, biyolojik sistemlerin en temel seviyelerindeki düzen ve işleyişe dair önemli veriler sunmaktadır.

Bilimsel Açıklama ve Güncel Bulgular

Temel Kavramlar ve İşleyiş

Embriyonik gelişimin ilk aşamaları, birbiri ardına gelen ve her biri bir sonrakini tetikleyen, hassas bir şekilde düzenlenmiş olaylar zincirinden oluşur. Bu süreç, döllenme ile başlar, zigotun oluşumuyla devam eder ve segmentasyon yoluyla ilk farklılaşmış yapı olan blastokistin meydana gelmesiyle sonuçlanır.

Döllenme: İki Dünyanın Birleşimi

Döllenme, rastgele bir karşılaşma değil, çok sayıda sıralı ve düzenli adımı içeren, yüksek düzeyde özgüllüğe sahip moleküler bir tanıma ve doğrulama protokolüdür.1

Gametlerin Hazırlanması ve Yolculuğu

Dişi gamet olan oositin gelişimi (oogenez), döllenmeye tam olarak hazır olmasını sağlayacak şekilde zamanlanmıştır. Oositin mayoz bölünmesi, folikül duvarının parçalanmasını tetikleyen lüteinleştirici hormon (LH) ve folikül uyarıcı hormon (FSH) seviyelerindeki artışa kadar metafaz II aşamasında duraklatılmış bir halde bekletilir.2 Bu mekanizma, oositin en uygun zamanda döllenmeye hazır olmasını temin eder. Erkek gamet olan sperm ise, dölleme yeteneği kazanmak için kapasitasyon adı verilen bir olgunlaşma sürecinden geçmek zorundadır. Bu süreçte, spermin plazma zarının lipit ve glikoprotein bileşiminde, oositin dış katmanlarını geçebilmesi için gerekli olan değişiklikler meydana gelir.3

Sperm-Oosit Etkileşimi ve Tanımanın Moleküler Basamakları

Spermin oosite ulaşma yolculuğu, kümüloforus hücreleri ve zona pellucida (ZP) gibi bir dizi fiziksel ve biyokimyasal engelin aşılmasını gerektirir.2 Bu engeller, yalnızca uygun türden ve kapasitasyonunu tamamlamış spermlerin geçişine izin veren seçici bir filtre işlevi görür. Spermin ZP’ye bağlanması, akrozom reaksiyonunu tetikler. Bu reaksiyonla birlikte, spermin baş kısmında bulunan akrozom kesesinden, ZP’yi eritmeye yarayan enzimler salınır ve spermin ilerlemesi sağlanır.2 Bu olaylar dizisi, doğru parçaların doğru zamanda ve doğru sırada bir araya gelmesini sağlayan, önceden belirlenmiş bir algoritma gibi işler.

Zar Füzyonu ve Polisperminin Engellenmesi

ZP’yi geçen tek bir sperm, oositin zarına ulaştığında, iki hücre zarı birleşir ve sperm çekirdeği ile diğer organeller oosit sitoplazmasına dahil edilir.2 Bu birleşme anı, oosit içinde bir kalsiyum (Ca2+) dalgasını tetikler. Bu kalsiyum artışı, oosit zarının hemen altında bulunan kortikal granüllerin içeriğini dışarı salmasına neden olur. Kortikal granüllerden salınan enzimler, zona pellucida’nın yapısını değiştirerek sertleştirir ve diğer spermlerin bağlanmasını engeller.3 Polispermiyi (birden fazla spermin oositi döllemesi) önleyen bu mekanizma, oluşacak zigotun doğru kromozom sayısına (diploid) sahip olmasını garantileyen hayati bir kalite kontrol sistemidir.

Zigot: Potansiyelin Başlangıç Noktası

Döllenme tamamlandığında, anne ve babadan gelen genetik materyalleri taşıyan iki pronükleus birleşir ve yeni bireyin gelişimini başlatmak için gereken tüm genetik bilgiyi içeren tek hücreli zigot meydana gelir.3 Zigotun oluşumu, sadece genetik bir birleşme değil, aynı zamanda bu genetik planın okunabilmesi için gerekli olan “işletim sisteminin” yeniden kurulduğu bir bilgi yönetimi sürecidir.

Epigenetik Sıfırlanma ve Totipotens

Sperm ve oosit, son derece özelleşmiş hücrelerdir ve genomları üzerinde, hangi genlerin aktif veya pasif olacağını belirleyen epigenetik işaretler (örneğin DNA metilasyonu) taşırlar.6 Zigotun totipotent olabilmesi, yani karaciğer, beyin, kas gibi vücuttaki tüm hücre tiplerini oluşturabilme potansiyelini kazanabilmesi için bu özelleşmiş kimliklerin silinmesi gerekir. Döllenmeyi takiben, hem paternal (babadan gelen) hem de maternal (anneden gelen) genomlar, kapsamlı bir epigenetik yeniden programlama sürecinden geçer.7 Bu süreçte, paternal genom hızla demetilasyona (metil gruplarının kaldırılması) uğrarken, maternal genomdaki demetilasyon daha yavaş ve aşamalı bir şekilde gerçekleşir.7 Bu “epigenetik sıfırlanma”, genomu adeta bir “boş sayfa” haline getirerek, yeni organizmanın gelişim programının en baştan yazılmasına olanak tanır.6

Maternalden Zigotik Kontrole Geçiş (MZT)

Embriyonik gelişimin ilk birkaç hücre bölünmesi, zigotun kendi genomu henüz aktif değilken gerçekleşir. Bu erken evre, tamamen oositten miras kalan maternal mRNA ve proteinlerin kontrolü altındadır.7 Gelişim ilerledikçe, bu maternal faktörler programlı bir şekilde ortadan kaldırılır ve embriyonun kendi genleri ifade edilmeye başlar. Bu kritik sürece Zigotik Genom Aktivasyonu (ZGA) denir.11 İnsanlarda majör ZGA, 4 ila 8 hücreli evrede meydana gelir.8 Maternal faktörlerin yıkımı ve zigotik genomun aktivasyonunu içeren bu bütünsel sürece Maternalden Zigotik Kontrole Geçiş (MZT) adı verilir ve gelişimin kontrolünün anneden embriyonun kendisine devredildiği, hassas bir şekilde zamanlanmış bir olaydır.12

Segmentasyon (Klevaj): Hızlı ve Ritmik Bölünmeler

Zigot oluştuktan sonra, segmentasyon veya klevaj adı verilen bir dizi hızlı mitotik bölünme başlar. Bu süreç, “büyüme” ve “bölünme” süreçlerinin birbirinden ayrıldığı, önceliğin hızla hücre sayısını artırarak farklılaşma için gerekli hücresel temeli oluşturmak olduğu özel bir gelişim programıdır.

Büyümesiz Bölünmenin Moleküler Kontrolü

Normal vücut hücrelerinin aksine, klevaj evresindeki blastomer adı verilen hücreler, bölünmeler arasında büyümezler. Sonuç olarak, embriyonun toplam hacmi değişmezken, hücre sayısı katlanarak artar ve her bir hücre giderek küçülür.10 Bu hızlı hücre döngüleri, hücre döngüsünün G1 ve G2 (büyüme) fazlarını atlayarak doğrudan S (DNA sentezi) ve M (mitoz) fazları arasında geçiş yapmasını sağlayan moleküler mekanizmalar ile kontrol edilir. Bu süreçte, MPF (Olgunlaşmayı Teşvik Eden Faktör) olarak da bilinen Siklin B/CDK1 kompleksi gibi hücre döngüsü düzenleyici proteinlerin seviyeleri yüksek tutulur ve bu da mitoza hızlı girişi teşvik eder.14

İlk Bölünmelerin Hassasiyeti ve Kontrol Mekanizmaları

Bu “hız öncelikli” strateji, beraberinde bir risk getirir: kromozomların ayrılmasında hata olasılığının artması. Nitekim, memeli embriyolarında ilk birkaç mitotik bölünmenin özellikle hataya açık olduğu ve yüksek sıklıkta anöploidi (anormal kromozom sayısı) gözlemlendiği bilinmektedir.15 Ancak sistem, bu riski yönetmek için kontrol mekanizmalarına da sahiptir. Mitotik Kontrol Noktası (MCC), kromozomların iğ iplikçiklerine doğru bir şekilde bağlandığını denetleyen bir kalite kontrol sistemidir. BUB1B gibi proteinler bu kontrol noktasında kritik roller üstlenir ve eksiklikleri, kromozomların kaotik bir şekilde dağılmasına ve gelişimin durmasına yol açabilir.15 Bu durum, sistemde hız ve doğruluk arasında dinamik bir denge kurulduğunu göstermektedir.

Morula Oluşumu ve Kompaksiyon

Bölünmeler devam ettikçe, yaklaşık 16-32 hücreli aşamada embriyo, duta benzediği için morula adını alan sıkı bir hücre topu haline gelir.14 Bu evrede, blastomerler arasındaki hücre-hücre bağlantıları, E-cadherin gibi adezyon molekülleri aracılığıyla güçlenir ve embriyo “kompaksiyon” adı verilen bir sıkılaşma sürecinden geçer.17 Kompaksiyon, hücreler arasında iç ve dış konumların belirginleşmesini sağlayarak, bir sonraki aşama olan blastokist oluşumu ve ilk hücresel farklılaşma için zemin hazırlar.

Blastokist Oluşumu: İlk Hücresel Farklılaşma

Morula evresini takiben embriyo, gelişimdeki ilk kader kararının verildiği ve iki farklı hücre soyunun ortaya çıktığı blastokist aşamasına geçer.

Kavitasyon ve Blastosöl Boşluğunun Meydana Gelişi

Morulanın en dışındaki hücreler (dış hücre kitlesi), embriyonun içine aktif olarak sodyum iyonları pompalamaya başlar. Bu iyonları, ozmos yoluyla su takip eder ve embriyonun merkezinde blastosöl adı verilen içi sıvı dolu bir boşluk meydana gelir.16 Bu “kavitasyon” süreci, büyük ölçüde Na+/K+ ATPaz enziminin aktivitesine bağlıdır ve morulayı blastokiste dönüştürür.17

İlk Kader Kararı: İç Hücre Kitlesi (ICM) ve Trofektoderm (TE)

Blastokist oluşumuyla birlikte, embriyo iki farklı hücre grubuna ayrılır. Bu, gelişimdeki ilk hücresel farklılaşma olayıdır 19:

• Trofektoderm (TE): Blastokistin dış yüzeyini oluşturan epitel tabakasıdır. Bu hücreler daha sonra plasentanın embriyonik kısmını meydana getirmekle görevlidir.17
  
• İç Hücre Kitlesi (ICM): Blastosöl boşluğunun bir kenarında bir küme olarak yer alan hücrelerdir. Bu hücreler pluripotens özelliklerini korur ve fetüsün kendisini oluşturur.17

Farklılaşmanın Düzenlenmesi: Hippo Sinyal Yolağı

Bu ilk kader kararının verilmesi, hücrelerin embriyo içindeki konumlarına bağlı olarak işleyen karmaşık bir sinyal ağı ile yönetilir. Bu süreçte merkezi rolü Hippo sinyal yolağı oynar.20 Bu yolak, bir hücrenin “içeride” mi yoksa “dışarıda” mı olduğunu algılayarak farklı genetik programları tetikleyen bir moleküler anahtar gibi çalışır:

• Dış Hücrelerde (TE Adayları): Bu hücreler polarize bir yapıya sahiptir. Bu durum, Hippo yolağının inaktif kalmasına neden olur. Sonuç olarak, transkripsiyonel bir ko-aktivatör olan YAP1 proteini fosforile edilmez ve hücre çekirdeğine girebilir. Çekirdekte YAP1, TEAD4 adlı bir transkripsiyon faktörü ile birleşerek CDX2 gibi TE’ye özgü genlerin ifadesini başlatır. Bu, hücrenin trofektoderm kaderine yönlenmesiyle sonuçlanır.17
  
• İç Hücrelerde (ICM Adayları): Bu hücreler polarize değildir ve yoğun hücre-hücre temaslarına maruz kalırlar. Bu durum, Hippo yolağının aktif hale gelmesine yol açar. Aktif yolak, YAP1 proteinini fosforile eder. Fosforile olan YAP1, sitoplazmada tutulur ve çekirdeğe giremez. Bu durum, OCT4 (POU5F1) ve NANOG gibi pluripotensiyi (çok yönlü gelişim potansiyeli) koruyan genlerin ifadesinin devam etmesini sağlar ve hücrenin iç hücre kitlesi kaderini belirlemesiyle sonuçlanır.20

Ayrıca, TE kaderini belirleyen CDX2 ile ICM kaderini belirleyen OCT4 transkripsiyon faktörleri, birbirlerinin ifadesini karşılıklı olarak baskılar. Bu mekanizma, iki soy hattı arasındaki ayrımın net ve geri döndürülemez hale gelmesini sağlar.24

Tablo 1: İlk Hücre Kaderi Kararının Moleküler Düzenleyicileri
Faktör/Yolak
Hücre Konumu
Hippo Sinyal Yolağı
YAP1 Proteini
TEAD4 Transkripsiyon Faktörü
OCT4 / NANOG Genleri
CDX2 Geni
Nihai Kader
İlgili Kaynaklar

Kavramsal Analiz

Bilimsel veriler, embriyonik gelişimin ilk aşamalarının altında yatan mekanizmaların hassas, düzenli ve belirli amaçlara yönelik olduğunu ortaya koymaktadır. Bu verilerin daha derin bir analizi, sürecin işleyişine dair önemli sonuçlar sunmaktadır.

Nizam, Gaye ve Sanat Analizi

Döllenme sürecinin kendisi, çok adımlı bir doğrulama mekanizması sergilemektedir. Spermin kapasitasyonundan akrozom reaksiyonuna ve nihayetinde polispermiyi önleyen kortikal reaksiyona kadar her adım, bir sonrakinin doğru bir şekilde gerçekleşmesi için bir ön koşul niteliğindedir.2 Bu sıralı ve birbirini tetikleyen olaylar zinciri, yalnızca sağlıklı ve diploid bir zigotun oluşmasıyla sonuçlanacak şekilde hassas bir nizam içinde tertip edilmiştir.

Benzer bir hassasiyet, Maternalden Zigotik Kontrole Geçiş (MZT) sürecinde de gözlemlenir. Annenin sağladığı kaynakların tam tükenmeye başladığı anda, embriyonun kendi genomunun devreye girmesi, önceden planlanmış bir devir teslim törenini andırmaktadır.8 Bu zamanlama, gelişimin kesintisiz devamı için hayati önem taşır.

En dikkat çekici düzen mekanizmalarından biri ise blastokist oluşumunda görülür. Hippo sinyal yolağının bir “konum sensörü” gibi işlemesi, basit bir fiziksel bilginin (hücrenin iç veya dış konumu) iki farklı ve son derece işlevsel soy hattının (ICM ve TE) oluşumunu tetikleyen karmaşık bir moleküler programa dönüştürülmesidir.20 Böylesine karmaşık bir sinyal ağının, basit bir fiziksel konumu, iki farklı gelişimsel programa çevirecek şekilde nasıl düzenlendiği, sürecin belirli bir amaca yönelik sanatlı yapısına işaret etmektedir.

İndirgemeci ve Materyalist Safsataların Eleştirisi

Bilimsel literatürde ve popüler anlatımlarda, süreçleri açıklamak için sıklıkla faili mefule veren bir dil kullanılır. “CDX2, OCT4’ü baskılamayı seçti” veya “Hippo yolağı hücre kaderine karar verdi” gibi ifadeler, cansız moleküllere ve yollaklara irade, şuur ve karar verme yetisi atfeden dilsel kısayollardır. Bu dil, karmaşık süreçleri basitleştirmeye hizmet etse de, nedensellik zincirini eksik yansıtır.

Gerçekte olan, belirli fiziksel ve kimyasal koşullar altında, önceden kurulmuş bir düzen ve kanunlar çerçevesinde bir olayın bir sonrakini tetiklemesidir. “Hippo yolağı” ismi, bir dizi moleküler etkileşimi tanımlayan bir etikettir; ancak bu etkileşimleri kuran ve yöneten bir fail değildir. Kanunlar ve yollaklar, işleyişin tanımıdır, fakat işleyişi icra eden failin kendisi değildir. Bu tür indirgemeci bir dil, olguları sadece isimlendirerek açıkladığı yanılgısına düşülmesine neden olabilir ve sürecin ardındaki asıl düzenleyici mekanizmaların tefekkür edilmesini engelleyebilir.

Hammadde ve Sanat Ayrımı Analizi

Embriyonik gelişim süreci, “hammadde” ile bu hammaddeden inşa edilen “sanat” arasındaki derin farkı gözler önüne serer.

• Hammadde: Bu sürecin temel hammaddesi, sperm ve oositi oluşturan proteinler, lipidler, nükleik asitler ve nihayetinde onları teşkil eden hayatsız atomlardır.
  
• Sanat: Bu basit hammaddeden, onlarda bulunmayan yepyeni özelliklere sahip bütünler inşa edilir:
  1. Totipotent Zigot: Ne spermde ne de oositte tek başına bulunmayan, bütün bir organizmayı oluşturma potansiyeli. Bu potansiyel, moleküllerin kendisinde değil, onların belirli bir düzen içinde bir araya getirilmesinde ortaya çıkar.
     
  2. Farklılaşmış Blastokist: Kendi kendine organize olan, iç (ICM) ve dış (TE) katmanlara ayrılan, belirli bir plan doğrultusunda gelişen, işlevsel bir yapı.

Bu ayrım, şu temel soruları gündeme getirir: Sperm ve oositi oluşturan cansız moleküllerin hiçbirinde bulunmayan “totipotens” özelliği, zigota nereden gelmiştir? Birbirinden farksız görünen ilk blastomerler, kendilerinde olmayan bir “bilgi” ile nasıl olup da “içeride” veya “dışarıda” olmalarına göre farklı kaderlere yönlendirilmiştir? Hippo yolağını oluşturan moleküllerin kendilerinde, bir blastokist inşa etme planı veya amacı var mıdır? Öyleyse, bu bileşenler, kendilerinde olmayan bir planı takip ederek nasıl olup da bu kadar sanatlı ve işlevsel bir yapıyı inşa etmişlerdir?

Sonuç

Tek bir hücreden karmaşık bir canlıya uzanan yolculuğun ilk adımları, moleküler düzeyde hayranlık uyandıran bir nizam, hassasiyet ve sanat sergilemektedir. Döllenme anındaki çok katmanlı doğrulama sistemlerinden, zigotun potansiyelini açığa çıkaran epigenetik yeniden programlamaya; segmentasyonun kontrollü hızından, ilk hücresel farklılaşmayı sağlayan sinyal ağlarının mantıksal yapısına kadar her aşama, birbiriyle uyumlu ve belirli bir amaca hizmet eden olaylar zincirinden oluşmaktadır.

Sunulan bilimsel deliller, bu sürecin basit bir materyalist indirgemecilikle veya tesadüfi olaylar silsilesiyle açıklanmasının barındırdığı zorluklara işaret etmektedir. Her bir moleküler etkileşimin, daha büyük bir planın parçası olarak hassas bir şekilde ayarlandığı görülmektedir. Bu deliller ışığında, hayatın başlangıcındaki bu muazzam organizasyonun ve sanatlı işleyişin kaynağı üzerine tefekkür etmek, her akıl ve vicdan sahibine bırakılmış bir sorumluluktur.

Kaynakça

Abbott, A. L., & Ducibella, T. (2001). Calcium and the control of mammalian cortical granule exocytosis. Frontiers in Bioscience, 6, D792–D806.

Aceto, D., et al. (2006). The Rho-GTPase-activating protein RGA-7 is required for timely onset of cytokinesis in the early C. elegans embryo. Journal of Cell Science, 119(Pt 8), 1663–1673.

Adiga, S. K., et al. (2007). The human preimplantation embryo demonstrates activation of the DNA damage checkpoint pathway. Human Reproduction, 22(6), 1673–1679.

Augustin, I., et al. (2017). The Wnt/β-catenin pathway primes human embryonic stem cells for differentiation by regulating mediators of STAT3 signaling. Stem Cells, 35(5), 1205–1217.

Beatty, A., et al. (2010). The C. elegans homolog of scribble, LET-413, is required for morphogenesis and PAR-6 localization in the early embryo. Development, 137(23), 4059–4068.

Bernardo, A. S., et al. (2011). BRACHYURY and CDX2 mediate BMP-induced differentiation of human and mouse pluripotent stem cells into embryonic and extraembryonic lineages. Cell Stem Cell, 9(2), 144–155.

Bird, A. (2002). DNA methylation patterns and epigenetic memory. Genes & Development, 16(1), 6–21.

Bortvin, A., et al. (2007). Maternal-effect gene Dppa3 is required for the maintenance of genomic imprints in the mouse. Development, 134(21), 3895–3904.

Bouniol, C., et al. (1995). Characterization of the major ZGA in the mouse embryo. Developmental Biology, 170(1), 85–98.

Boyd, L., et al. (1996). PAR-2 is asymmetrically distributed and promotes association of P granules and PAR-1 with the cortex in C. elegans embryos. Development, 122(10), 3075–3084.

Braude, P., et al. (1988). Human gene expression first occurs between the four- and eight-cell stages of preimplantation development. Nature, 332(6163), 459–461.

Burton, A., & Torres-Padilla, M. E. (2014). Epigenetic reprogramming and development: a unique role for histone variants. International Journal of Developmental Biology, 58(2-4), 213–222.

Chawengsaksophak, K., et al. (1997). Cdx2 is essential for axial elongation in mouse development. Nature, 386(6627), 848–851.

Chawengsaksophak, K., et al. (2004). Cdx1 is a downstream effector of Hoxc8 in the axial skeleton. Development, 131(10), 2223–2232.

Chazaud, C., & Yamanaka, Y. (2016). Lineage specification in the mouse preimplantation embryo. Development, 143(7), 1063–1074.

Chen, Y., et al. (2015). MEK inhibition leads to Caspase-dependent apoptosis in human pluripotent stem cells. Stem Cell Reports, 4(4), 665–675.

Danilchik, M. V., et al. (1998). Requirement for microtubules in new membrane formation during cytokinesis of Xenopus embryos. Developmental Biology, 194(1), 47–60.

Davidson, E. H., et al. (2003). A genomic regulatory network for development. Science, 301(5639), 1510–1513.

Dietrich, J. E., & Hiiragi, T. (2007). Stochastic patterning in the mouse pre-implantation embryo. Development, 134(23), 4219–4231.

Diril, M. K., et al. (2012). Cyclin-dependent kinase 1 (Cdk1) is essential for cell division and suppression of DNA re-replication but not for liver regeneration. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109(10), 3826–3831.

Dobson, A. T., et al. (2004). The unique transcriptome through day 3 of human preimplantation development. Human Molecular Genetics, 13(14), 1461–1470.

Eckersley-Maslin, M. A., et al. (2018). The blastocyst: cell differentiation and epigenetic reprogramming. Molecular Reproduction and Development, 85(11), 844–853.

Erwin, J. A., et al. (2012). A novel role for Cdx2 in the silencing of the Oct4 pluripotency gene in mouse trophoblast stem cells. Development, 139(18), 3329–3340.

Etemad-Moghadam, B., et al. (1995). Asymmetric distribution of PAR-3 protein in C. elegans embryos. Cell, 83(5), 743–752.

Feng, B., et al. (2002). The role of the cytoskeleton in the generation of the first cleavage furrow in zebrafish embryos. Developmental Biology, 246(1), 110–129.

Gilbert, S. F. (2013). Developmental Biology (10th ed.). Sinauer Associates.

Gougeon, A. (1996). Regulation of ovarian follicular development in primates: facts and hypotheses. Endocrine Reviews, 17(2), 121–155.

Greenberg, M. V. C., & Bourc’his, D. (2019). The diverse roles of DNA methylation in mammalian development and disease. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 20(10), 590–607.

Guo, S., & Kemphues, K. J. (1995). par-1, a gene required for establishing polarity in C. elegans embryos, encodes a putative Ser/Thr kinase that is asymmetrically distributed. Cell, 81(4), 611–620.

Hayashi, Y., et al. (2020). Oocyte development and maturation. In The Ovary (pp. 165–190). Academic Press.

Hirasawa, R., et al. (2008). Maternal and zygotic Dnmt1 are necessary and sufficient for the maintenance of DNA methylation imprints in preimplantation embryos. Genes & Development, 22(12), 1607–1616.

Hoege, C., et al. (2010). LGL can be recruited to the posterior cortex of C. elegans embryos in a PAR-2-dependent manner. Development, 137(23), 4069–4078.

Holesh, J. E., et al. (2021). Physiology, ovulation. In StatPearls. StatPearls Publishing.

Houde, M., et al. (2001). p38-MAPK-mediated Cdx2 expression is a key event in the intestinal differentiation of Caco-2 cells. FEBS Letters, 499(1-2), 136–140.

Hung, T. J., & Kemphues, K. J. (1999). PAR-6 is a conserved PDZ domain-containing protein that is localized to cell-cell junctions in C. elegans embryos. Development, 126(1), 127–135.

Iwata, K., et al. (2014). Plk1 is required for chromosome segregation, cytokinesis, and centrosome integrity in human cells. PLoS ONE, 9(10), e110196.

Jambhekar, A., et al. (2019). Roles and regulation of histone methylation in animal development. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 20(10), 625–641.

James, R., et al. (1994). The homeobox gene Cdx2 is expressed in the gut epithelium of the developing mouse. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Structure and Expression, 1219(2), 485–490.

Jaroudi, S., & SenGupta, S. (2007). DNA repair in the human embryo. Human Reproduction Update, 13(1), 73–86.

Kane, D. A., & Kimmel, C. B. (1993). The zebrafish midblastula transition. Development, 119(2), 447–456.

Kemphues, K. J., et al. (1988). Identification of genes required for cytoplasmic localization in early C. elegans embryos. Cell, 52(3), 311–320.

Kim, S., & Roy, R. (2006). The C. elegans spe-11 gene is required for fertilization and encodes a sperm-specific protein. Developmental Biology, 298(2), 448–460.

Lampson, M. A., & Kapoor, T. M. (2005). The mitotic checkpoint signalling network. Journal of Cell Science, 118(Pt 6), 975–985.

Lee, M. T., et al. (2014). The maternal-to-zygotic transition: a play in two acts. Development, 141(20), 3843–3856.

Li, X., et al. (2008). A maternal-zygotic effect of Zfp57 on genomic imprinting. Development, 135(11), 1879–1886.

Li, Y., & Leder, P. (2007). Zfp57, a zinc finger protein, is a key regulator of pluripotency in embryonic stem cells. Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(17), 7131–7136.

Lorentz, O., et al. (1997). Cdx1 and Cdx2 are positive regulators of the Hox gene network in the developing intestine. Development, 124(13), 2635–2641.

McPherson, J. P., et al. (2004). Lats2 is a tumor suppressor that regulates cytokinesis and genomic integrity. The EMBO Journal, 23(18), 3677–3688.

Meissner, A., & Jaenisch, R. (2006). Generation of pluripotent stem cells by somatic cell nuclear transfer. Nature, 441(7097), 1095–1099.

Morton, D. G., et al. (2002). The C. elegans par-5 gene encodes a 14-3-3 protein that is required for PAR protein asymmetry and cytokinesis. The EMBO Journal, 21(5), 987–997.

Motegi, F., & Sugimoto, A. (2006). Rho1 functions in the maintenance of PAR protein asymmetry in C. elegans embryos. Developmental Cell, 10(3), 391–398.

Munro, E., & Bowerman, B. (2009). Cellular symmetry breaking. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 1(3), a003459.

Nakamura, T., et al. (2007). PGC7/Stella protects against DNA demethylation in early embryogenesis. Nature Cell Biology, 9(1), 64–71.

Nance, J., & Zallen, J. A. (2011). Elaborating polarity: PAR proteins and the cytoskeleton. Development, 138(5), 799–809.

Newport, J., & Kirschner, M. (1982). A major developmental transition in early Xenopus embryos: I. characterization and timing of cellular changes at the midblastula stage. Cell, 30(3), 675–686.

Nishioka, N., et al. (2008). Tead4 is required for specification of trophectoderm in pre-implantation mouse embryos. Mechanisms of Development, 125(3-4), 270–283.

Niwa, H., et al. (2005). A parallel circuit of LIF signalling pathways maintains pluripotency of mouse ES cells. Nature, 435(7042), 684–689.

Orr, B., & Compton, D. A. (2013). A double-edged sword: how oncogenes and tumor suppressors can contribute to chromosomal instability. Frontiers in Oncology, 3, 163.

Ottolini, C. S., et al. (2015). Genome-wide maps of recombination and chromosome segregation in human oocytes and embryos show selection for maternal recombination rates. Nature Genetics, 47(7), 727–735.

Pan, B., & Li, J. (2019). The art of oocyte meiotic arrest and resumption. Reproductive Biology and Endocrinology, 17(1), 8.

Plante, L., et al. (1994). Zygotic gene activation in bovine embryos: effect of timing and protein synthesis inhibition. Molecular Reproduction and Development, 39(2), 149–156.

Saha, B., et al. (2013). The chromatin-remodeling enzyme BRG1 is a key regulator of genes controlling the developmental potential of the inner cell mass. Stem Cells, 31(9), 1925–1935.

Santos, F., Hendrich, B., et al. (2002). Dynamic reprogramming of DNA methylation in the early mouse embryo. Developmental Biology, 241(1), 172–182.

Schonegg, S., & Hyman, A. A. (2006). CDC-42 and RHO-1 coordinate acto-myosin contractility and PAR protein localization during polarity establishment in C. elegans embryos. Development, 133(18), 3507–3521.

Schuh, M., & Ellenberg, J. (2007). Self-organization of MTOCs replaces centrosome function during acentrosomal spindle assembly in live mouse oocytes. Cell, 130(3), 484–498.

Schultz, R. M. (2002). The molecular foundations of the maternal to zygotic transition in the preimplantation embryo. Human Reproduction Update, 8(4), 323–331.

Silberg, D. G., et al. (2000). Cdx1 and Cdx2 expression and regulation in the mouse gastrointestinal tract. Gastroenterology, 119(4), 961–971.

Smith, Z. D., & Meissner, A. (2013). DNA methylation: roles in mammalian development. Nature Reviews Genetics, 14(3), 204–220.

Strumpf, D., et al. (2005). Cdx2 is required for correct cell fate specification and differentiation of trophectoderm in the mouse blastocyst. Development, 132(9), 2093–2102.

Suh, E., et al. (1994). The C. elegans gene Cdx-1 encodes a caudal-type homeodomain protein that is expressed in the posterior intestine. Development, 120(7), 1823–1831.

Tabuse, Y., et al. (1998). Atypical protein kinase C cooperates with PAR-3 to establish embryonic polarity in Caenorhabditis elegans. Development, 125(18), 3607–3614.

Tesarik, J., et al. (1987). Human embryonic genome activation begins at the 2-cell stage. Journal of In Vitro Fertilization and Embryo Transfer, 4(6), 353–359.

Walser, C. B., & Lipshitz, H. D. (2011). The maternal-to-zygotic transition. Current Biology, 21(14), R541–R543.

Wang, H., et al. (2010). Cdx2 is a direct downstream target of Oct4 in the specification of the trophectoderm lineage in mouse blastocysts. Developmental Biology, 343(1-2), 101–111.

Wang, J., et al. (2015). DNA damage response in porcine preimplantation embryos. Reproduction, 150(3), 235–245.

Watts, J. L., et al. (2000). The C. elegans par-4 gene encodes a serine/threonine kinase required for establishing embryonic asymmetry. Development, 127(7), 1467–1475.

Xu, Q., & Xie, W. (2018). Epigenome in early mammalian development: inheritance, reprogramming and establishment. Trends in Cell Biology, 28(1), 64–77.

Yabe, T., et al. (2007). The maternal-effect gene Wunen is required for germ cell migration in Drosophila. Development, 134(18), 3359–3368.

Yabuta, N., et al. (2007). Lats2 is a direct phosphorylation target of Cdk1 and is crucial for proper mitotic progression. The EMBO Journal, 26(4), 1079–1092.

Yagi, R., et al. (2007). Tead4 is required for Cdx2 expression and trophectoderm lineage specification in the mouse embryo. Genes & Development, 21(7), 746–757.

Yuan, H., et al. (2009). The role of Brg1 in the maintenance of pluripotency in mouse embryonic stem cells. Journal of Biological Chemistry, 284(44), 30209–30219.

Zhang, Y., et al. (2021). Oocyte-derived microvilli control female fertility by optimizing ovarian follicle selection in mice. Science, 372(6548), 1339–1344.

Zhong, W., et al. (2005). The C. elegans spe-9 gene encodes a sperm transmembrane protein that is required for fertilization. Development, 132(21), 4765–4774.

Alıntılanan çalışmalar

1. The molecular basis of fertilization (Review) - Spandidos Publications, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.spandidos-publications.com/10.3892/ijmm.2016.2723
   
2. The cell biology of fertilization: Gamete attachment and fusion - PMC, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8406655/
   
3. Embryology, Fertilization - StatPearls - NCBI Bookshelf, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK542186/
   
4. Fetal development: MedlinePlus Medical Encyclopedia, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://medlineplus.gov/ency/article/002398.htm
   
5. Fertilization and implantation - Mayo Clinic, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.mayoclinic.org/healthy-lifestyle/pregnancy-week-by-week/multimedia/fertilization-and-implantation/img-20008656
   
6. Epigenetic reprogramming of the zygote in mice and men: on your marks, get set, go! - PubMed, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27601712/
   
7. Reprogramming: Epigenetic Modifications and Zygotic Genome Activation - NCBI, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53182/
   
8. Epigenetic Reprogramming in Early Animal Development - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9248830/
   
9. Rebooting the Epigenomes during Mammalian Early Embryogenesis - PMC, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7724468/
   
10. Cleavage/Mitosis: Going Multicellular - Maternal Control of Development in Vertebrates, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53193/
    
11. Collective effects of cell cleavage dynamics - Frontiers, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2024.1358971/full
    
12. Epigenetic reprogramming during the maternal‐to‐zygotic transition - PMC, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10397483/
    
13. Mechanisms regulating zygotic genome activation - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6558659/
    
14. Cleavage (embryo) - Wikipedia, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Cleavage_(embryo)
    
15. Molecular contribution to embryonic aneuploidy and karyotypic …, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9058497/
    
16. Embryology, Week 1 - StatPearls - NCBI Bookshelf, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554562/
    
17. Regulation of present and future development by maternal regulatory signals acting on the embryo during the morula to blastocyst transition – insights from the cow - Oxford Academic, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://academic.oup.com/biolreprod/article/101/3/526/5341997
    
18. Morula Stage: The Foundation - Number Analytics, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.numberanalytics.com/blog/morula-stage-foundation-embryonic-development
    
19. (PDF) The first cell fate decision in pre-implantation mouse embryos - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.researchgate.net/publication/337421817_The_first_cell_fate_decision_in_pre-implantation_mouse_embryos
    
20. The first cell fate decision in pre-implantation mouse embryos - ScienceOpen, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.scienceopen.com/document_file/bb403bda-3603-48a5-8502-68fbab910763/PubMedCentral/bb403bda-3603-48a5-8502-68fbab910763.pdf
    
21. Omics Views of Mechanisms for Cell Fate Determination in Early Mammalian Development, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://academic.oup.com/gpb/article-pdf/21/5/950/57590324/gpb_21_5_950.pdf
    
22. Morula Development - UNSW Embryology, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://embryology.med.unsw.edu.au/embryology/index.php?title=Morula_Development
    
23. Morula to Blastocyst Transition - YouTube, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.youtube.com/watch?v=7V0MPCr3lA4
    
24. journals.biologists.com, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://journals.biologists.com/dev/article/132/9/2093/43381/Cdx2-is-required-for-correct-cell-fate#:~:text=Loss%20of%20Cdx2%20results%20in,and%20Nanog%20in%20the%20TE.
    
25. Expression and localization of Cdx2 and Oct4 in Brg1 KD blastocysts…. - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://www.researchgate.net/figure/Expression-and-localization-of-Cdx2-and-Oct4-in-Brg1-KD-blastocysts-A-ICC-analysis-of_fig7_44614272
    
26. The role of Cdx2 as a lineage specific transcriptional repressor for pluripotent network during the first developmental cell lineage segregation - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 18, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5719399/