Endoplazmik Retikulum (ER)

Endoplazmik Retikulum: Hücre İçi Üretim, Kalite Kontrol ve İletişim Ağlarının İncelenmesi

Giriş

Ökaryotik hücrelerin karmaşık ve dinamik iç dünyasında, pek çok hayati sürecin kesişim noktasında yer alan merkezi bir organel bulunmaktadır: Endoplazmik Retikulum (ER). Çekirdek zarının bir uzantısı olarak başlayıp sitoplazmanın derinliklerine dek uzanan bu girift zar ağı, ilk bakışta sadece bir üretim ve taşıma kanalı sistemi gibi görünse de, işlevleri bu tanımın çok ötesine uzanır. ER, hücrenin protein ve lipit fabrikası olmasının yanı sıra, üretilen bu moleküllerin kalitesini titizlikle denetleyen, hatalı ürünleri imha eden, hücresel bütünlüğü (homeostaz) korumak için karmaşık sinyal yolaklarını yöneten ve diğer organellerle anlık iletişim kurarak hücresel faaliyetleri senkronize eden çok yönlü bir merkezdir.1 Bu organelin varlığı ve kusursuz işleyişi, hücrenin yaşamı için vazgeçilmezdir.

Bu raporun amacı, Endoplazmik Retikulum’un yapısal organizasyonunu, çok katmanlı işlevlerini ve bu işlevlerin altında yatan moleküler mekanizmaları, en güncel bilimsel araştırmaların ışığında detaylı bir şekilde sunmaktır. Rapor, ER’nin temel mimarisinden başlayarak, protein ve lipit sentezindeki rollerini, hücresel stresi yönetmek üzere tertip edilmiş olan Katlanmamış Protein Yanıtı (UPR) ve ER-İlişkili Yıkım (ERAD) gibi sofistike kalite kontrol sistemlerini ve Zar Temas Noktaları (MCS) aracılığıyla kurulan dinamik iletişim ağlarını ele alacaktır. Son olarak, bu hassas düzenlenmiş sistemlerdeki bozulmaların, kanser ve nörodejeneratif hastalıklar gibi ciddi patolojilerin gelişimindeki rolü incelenecektir. Bu bilimsel verilerin sunumunun ardından, gözlemlenen bu karmaşık ve amaca yönelik düzenin altında yatan kavramsal sonuçlar, daha derin bir analize tabi tutulacaktır.

---

Bölüm 1: Bilimsel Açıklama ve Güncel Bulgular

Bu bölümde, Endoplazmik Retikulum’un bilinen tüm yönleri, güncel akademik literatürden elde edilen bulgularla zenginleştirilerek, tamamen nesnel ve süreci betimleyici bir dille sunulmaktadır.

I. Endoplazmik Retikulumun Temel Mimarisi ve İşlevsel Bölümleri

A. Yapısal Organizasyon

Endoplazmik Retikulum, ökaryotik hücre sitoplazması içinde, çekirdek zarından başlayarak hücre zarına kadar uzanan, birbirine bağlı zarlardan oluşmuş bir ağ sistemidir. Bu yapı, tek ve kesintisiz bir lümene (iç boşluğa) sahip olup, hücrenin toplam zar yüzeyinin yarısından fazlasını ve toplam hacminin yaklaşık %10’unu oluşturabilir. İlk olarak 1945 yılında Keith R. Porter ve arkadaşları tarafından elektron mikroskobu ile gözlemlendiğinde, sitoplazmada görülen bu “dantel görünümlü ağsı yapı”, “plazma içi ağ” anlamına gelen Endoplazmik Retikulum olarak isimlendirilmiştir.2 Yapısal olarak iki temel morfolojik bileşenden meydana gelir: genellikle çekirdeğe daha yakın konumlanan yassı kesecikler olan

sisternalar ve sitoplazmanın periferine doğru uzanan dallanmış tübüller (borucuklar).3 Bu iki yapı, morfolojik farklılıklarına rağmen tek bir sürekli zar sistemi içinde birbirine bağlıdır. İşlevsel ve yapısal olarak ise ER, yüzeyinde ribozomların bulunup bulunmamasına göre iki ana bölüme ayrılır.

B. Granüllü Endoplazmik Retikulum (GER): Protein Sentez ve İşleme Merkezi

Granüllü Endoplazmik Retikulum (GER), adını, sitozole bakan yüzeyine çok sayıda ribozomun bağlanmış olmasından alır. Bu ribozomlar, elektron mikroskobu görüntülerinde yapıya pürüzlü veya tanecikli bir görünüm kazandırır.1 GER, özellikle hücre dışına salgılanacak (sekretuvar) proteinlerin, hücre zarının veya lizozom gibi diğer organellerin yapısına katılacak olan membran proteinlerinin yoğun bir şekilde sentezlendiği hücrelerde (örneğin, antikor üreten plazma hücreleri, sindirim enzimi salgılayan pankreas hücreleri) bol miktarda bulunur.6 Hücrede sentezlenen toplam proteinlerin yaklaşık üçte birinin yolu, üretim ve işlenme süreçlerinin bir noktasında GER’den geçmektedir.1

Sentez süreci, sitozoldeki serbest bir ribozomda başlar. Sentezlenen polipeptit zincirinin başlangıç kısmında bir “sinyal sekansı” bulunuyorsa, bu sekans bir sinyal tanıma partikülü (SRP) tarafından tanınır. SRP-ribozom-polipeptit kompleksi, GER zarı üzerindeki bir SRP reseptörüne bağlanır. Bu bağlanmanın ardından, polipeptit zinciri, bir protein translokasyon kanalı (translokon, örn. Sec61 kompleksi) aracılığıyla ER lümenine veya zarına aktarılır.7

Polipeptit zinciri lümene girdikçe, burada bir dizi kritik işlemden geçirilir. Bu işlemler post-translasyonel modifikasyonlar olarak adlandırılır ve proteinin doğru üç boyutlu yapıyı kazanarak işlevsel hale gelmesi için elzemdir. Başlıca modifikasyonlar şunlardır:

• Sinyal Peptidinin Kesilmesi: Protein lümene girdikten sonra, genellikle bir sinyal peptidaz enzimi tarafından sinyal sekansı kesilerek uzaklaştırılır.
  

• Protein Katlanması ve Şaperonların Rolü: Lümen, BiP/GRP78 gibi moleküler şaperonlar açısından zengindir. Bu şaperonlar, yeni sentezlenen polipeptit zincirine bağlanarak onun doğru bir şekilde katlanmasına yardımcı olur ve hatalı katlanmasını veya agregat (küme) oluşturmasını engeller.7
  

• N-bağlı Glikozilasyon: Birçok proteine, belirli asparajin amino asit kalıntılarına önceden hazırlanmış bir oligosakkarit (şeker) zincirinin eklenmesi işlemidir. Bu modifikasyon, proteinin katlanması, stabilitesi, taşınması ve hücreler arası tanınma gibi süreçlerde önemli roller üstlenir.8
  

• Disülfit Bağı Oluşumu: ER lümeninin oksidize edici ortamı, protein disülfit izomeraz (PDI) gibi enzimlerin yardımıyla, polipeptit zincirindeki sistein kalıntıları arasında kovalent disülfit bağlarının (S−S) kurulmasına olanak tanır. Bu bağlar, proteinin üç boyutlu yapısını stabilize etmede kritik bir öneme sahiptir.8

Doğru bir şekilde katlanmış ve modifiye edilmiş proteinler, daha sonra veziküller (kesecikler) aracılığıyla, işlenmenin ve dağıtımın bir sonraki durağı olan Golgi aygıtına gönderilmek üzere paketlenir.5 Bu süreç, hücrenin bir kargo sistemi gibi çalıştığını gösterir; ürünler üretilir, kalite kontrolden geçirilir, paketlenir ve hedeflerine sevk edilir.

C. Düz Endoplazmik Retikulum (DER): Lipit Sentezi, Detoksifikasyon ve Kalsiyum Deposu

Düz Endoplazmik Retikulum (DER), yüzeyinde ribozom bulundurmamasıyla GER’den ayrılır ve genellikle daha tübüler (borucuksu) bir ağ yapısı sergiler.10 GER’nin devamı şeklinde gözlemlenebilen bu yapı, protein sentezinden ziyade metabolik süreçlerde görevlidir.

DER’nin başlıca işlevleri şunlardır:

• Lipit ve Steroid Sentezi: DER, hücre zarlarının ve diğer organellerin temel bileşenleri olan fosfolipitlerin ve kolesterolün sentezlendiği ana merkezdir. Ayrıca, adrenal bez ve gonadlar gibi endokrin bezlerde, testosteron ve östrojen gibi steroid yapılı hormonların üretimi de DER membranında bulunan enzimler aracılığıyla gerçekleştirilir. Bu nedenle, lipit ve steroid sentezinin yoğun olduğu hücrelerde DER oldukça gelişmiştir.1
  

• Detoksifikasyon: Özellikle karaciğer hücrelerinde (hepatositler), DER, sitokrom P450 enzim ailesi gibi güçlü enzimler içerir. Bu enzimler, ilaçlar, pestisitler, metabolik atıklar ve diğer potansiyel olarak toksik yabancı maddeleri kimyasal olarak modifiye ederek onları suda daha çözünür ve vücuttan atılması daha kolay hale getirir. Bu süreç, organizmanın kimyasal tehditlere karşı korunmasında hayati bir rol oynar.6
  

• Kalsiyum Depolama ve Salınımı: DER, hücre içi kalsiyum iyonlarının (Ca2+) ana depolama merkezidir. Hücre sitozolündeki Ca2+ konsantrasyonu çok düşük seviyelerde tutulurken, DER lümeninde çok daha yüksek konsantrasyonlarda depolanır. Hücre dışından veya içinden gelen sinyallerle, DER’deki özel kanallar açılır ve depolanan Ca2+ hızla sitozole salınır. Bu Ca2+ salınımı, kas kasılması, nöronlarda sinaps iletimi, gen ekspresyonunun düzenlenmesi ve hücre bölünmesi gibi sayısız hücresel süreç için bir tetikleyici sinyal görevi görür.1 Kas hücrelerinde bu işlev için özelleşmiş DER’e
  

sarkoplazmik retikulum adı verilir.10 Bu depolama ve salınım işlevi, son derece dinamik ve hassas bir şekilde kontrol edilir.

Aşağıdaki tablo, ER’nin iki ana bölümünün yapısal ve işlevsel özelliklerini karşılaştırmalı olarak özetlemektedir. Bu ayrım, ER’nin içindeki iş bölümünün ve organizasyonun temelini oluşturur.

Tablo 1: Endoplazmik Retikulumun Ana Bölümleri ve İşlevleri

Özellik	Granüllü Endoplazmik Retikulum (GER)	Düz Endoplazmik Retikulum (DER)
Temel Yapısal Özellik	Yüzeyi ribozomlarla kaplı, genellikle yassı keseciklerden (sisternalar) oluşur.5	Yüzeyinde ribozom bulunmaz, genellikle borucuksu (tübüler) bir ağ yapısındadır.10
Ana İşlevler	- Salgı ve membran proteinlerinin sentezi.6	- Protein katlanması ve modifikasyonu (glikozilasyon, disülfit bağı oluşumu).8	- Lipit, fosfolipit ve steroid sentezi.1	- Toksik maddelerin detoksifikasyonu (karaciğerde).6	- Kalsiyum (Ca2+) depolanması ve salınımı.5
Bulunduğu Hücre Tiplerine Örnekler	Pankreas hücreleri (sindirim enzimleri), plazma hücreleri (antikorlar) gibi protein salgısı yoğun hücreler.6	Karaciğer hücreleri (detoksifikasyon, lipit metabolizması), kas hücreleri (kalsiyum depolama), adrenal bez ve gonad hücreleri (steroid hormon sentezi).10

II. Hücresel Homeostazın Muhafazası: Kalite Kontrol Mekanizmaları

Endoplazmik Retikulum, sadece bir üretim tesisi değil, aynı zamanda üretilen ürünlerin kalitesini denetleyen ve hücresel dengeyi (homeostaz) korumak için olağanüstü karmaşıklıkta mekanizmalarla donatılmış bir sistemdir. Bu sistem, bir sorun tespit edildiğinde devreye giren, birbiriyle bağlantılı ve hiyerarşik bir yanıt protokolü sergiler. Bu protokolün temel mantığı şu şekilde özetlenebilir: Önce uyum sağlamaya ve sorunu çözmeye çalış; bu başarısız olursa hasarlı bileşenleri temizle; son çare olarak, daha büyük sistemin (organizmanın) selameti için programlı bir şekilde kendini feda et. Bu mantık, rastgele kimyasal reaksiyonların bir sonucu olmaktan çok, belirli prensiplere göre düzenlenmiş bir nizamın varlığına işaret eder.

A. ER Stresi ve Katlanmamış Protein Yanıtı (UPR): Bir Adaptasyon ve Hayatta Kalma Sistemi

ER Stresinin Tanımı: Normal koşullarda, ER’ye giren proteinlerin katlanma ve işlenme kapasitesi ile lümene giren yeni protein miktarı arasında hassas bir denge mevcuttur. Ancak hipoksi (oksijen azlığı), besin (glukoz) yoksunluğu, hücre içi Ca2+ seviyelerindeki bozulmalar, viral enfeksiyonlar veya genetik mutasyonlar gibi çeşitli fizyolojik ve patolojik koşullar bu dengeyi bozabilir.7 Bu durumda, ER’nin protein katlama kapasitesi aşılır ve lümende katlanmamış veya hatalı katlanmış proteinler birikmeye başlar. Bu duruma

“ER stresi” adı verilir.13

Katlanmamış Protein Yanıtı (UPR): ER stresi, hücre için potansiyel olarak toksik ve tehlikeli bir durumdur. Bu tehdide karşı, hücrenin homeostazı yeniden tesis etmek ve hayatta kalmak için devreye soktuğu son derece karmaşık bir sinyal ağına Katlanmamış Protein Yanıtı (UPR) denir.2 UPR’nin temel hedefleri üç aşamalı bir stratejiye dayanır:

1. Yükü Azaltmak: Yeni protein sentezini genel olarak geçici bir süreliğine durdurarak ER’nin üzerindeki iş yükünü hafifletmek.
   

1. Kapasiteyi Artırmak: ER’nin protein katlama kapasitesini artıran moleküler şaperonların ve katlanma enzimlerinin üretimini artırmak.
   

1. Temizliği Hızlandırmak: Hatalı katlanmış proteinlerin ER’den uzaklaştırılarak yıkılmasını sağlayan ERAD mekanizmasını güçlendirmek.17

Bu karmaşık yanıt, ER zarında yerleşik üç ana sensör proteinle yönetilir: IRE1 (inositol-requiring enzyme 1), PERK (PKR-like ER kinase) ve ATF6 (activating transcription factor 6). Normal koşullarda bu üç sensör, ER lümenindeki en bol şaperon olan BiP/GRP78 tarafından bağlanarak inaktif halde tutulur. ER stresi başladığında, lümende biriken katlanmamış proteinler BiP için daha çekici bir hedef haline gelir. BiP, bu katlanmamış proteinlere bağlanmak üzere sensörlerden ayrılır ve bu ayrılma, üç sinyal kolunun da aktif olmasını sağlar.12

• PERK Yolağı: BiP’ten ayrılan PERK molekülleri dimerize olur ve birbirini fosforile ederek aktive olur. Aktif PERK, sitozolde bulunan ökaryotik başlama faktörü 2α’yı (eIF2α) fosforile eder. Fosforile eIF2α, protein sentezinin genel başlama mekanizmasını inhibe eder. Bu, ER’ye yeni protein girişini hızla azaltarak sisteme toparlanması için zaman kazandıran bir “acil durum freni” görevi görür. Ancak bu genel durdurma sırasında, ATF4 adlı bir transkripsiyon faktörünün mRNA’sı gibi bazı özel mRNA’ların translasyonu (sentezi) seçici olarak artırılır. ATF4, şaperonlar, amino asit metabolizması ve antioksidan yanıtla ilgili genlerin yanı sıra, şiddetli streste apoptozu tetikleyen CHOP proteininin de sentezini uyarır.15
  

• IRE1 Yolağı: Stresle aktive olan IRE1 de dimerize ve otofosforile olur. Bu aktivasyon, IRE1’in sitozolik kısmında bulunan bir endoribonükleaz (RNA kesici) aktivitesini ortaya çıkarır. Bu RNaz aktivitesinin iki ana hedefi vardır. Birincisi, XBP1 (X-box binding protein 1) mRNA’sının alışılmadık bir şekilde kesilip birleştirilmesidir (splicing). Bu işlem, ERAD bileşenleri ve şaperonlar gibi UPR hedef genlerinin ekspresyonunu güçlü bir şekilde artıran çok etkili bir transkripsiyon faktörü olan XBP1s’in üretilmesiyle sonuçlanır.14 İkincisi, IRE1, belirli mRNA’ları ve mikroRNA’ları parçalayarak (RIDD - Regulated IRE1-Dependent Decay) ER’deki protein yükünü azaltmaya yardımcı olur. Ancak stres uzarsa, IRE1, TRAF2 gibi adaptör proteinler aracılığıyla
  

JNK sinyal yolağını aktive ederek apoptoza da katkıda bulunabilir.21

• ATF6 Yolağı: BiP’ten ayrılan ATF6, ER’den Golgi aygıtına taşınır. Burada, S1P ve S2P adlı iki farklı proteaz tarafından ardışık olarak kesilir. Bu kesim sonucunda ATF6’nın sitozolik kısmı serbest kalır ve bu parça, çekirdeğe giderek bir transkripsiyon faktörü olarak görev yapar. Çekirdekte, XBP1s gibi, ER şaperonlarının ve ERAD bileşenlerinin genlerinin ekspresyonunu artırarak ER’nin katlama kapasitesini yükseltir.8

Bu üç yolak, birbiriyle koordineli çalışarak hücrenin strese karşı bütüncül ve kademeli bir yanıt vermesini sağlar. Bu, bir fabrikada üretim bandını yavaşlatıp (PERK) aynı anda bakım (şaperonlar) ve temizlik (ERAD) ekiplerini artırmaya (IRE1 ve ATF6) benzer. Bu, sorunu çözmeye yönelik ilk, yapıcı ve adaptif adımdır.

B. ER-İlişkili Yıkım (ERAD): Hasarlı Proteinlerin İmha Sistemi

UPR’nin kapasite artırma çabalarına rağmen, bazı proteinler geri döndürülemez şekilde hatalı katlanmış olabilir. Bu toksik potansiyel taşıyan proteinlerin birikmesini önlemek için, hücrenin son derece spesifik bir “atık yönetimi” sistemi vardır: ER-İlişkili Yıkım (ERAD). ERAD, hatalı katlanmış veya bir araya gelememiş proteinlerin ER lümeninden veya zarından tanınıp, sitozole geri taşındığı (retrotranslokasyon) ve burada ubikuitin-proteazom sistemi tarafından parçalanarak imha edildiği çok aşamalı bir kalite kontrol sürecidir.23 Bu süreç, fabrikadaki bozuk ürünlerin tek tek tespit edilip, etiketlenip, geri dönüşüm ünitesine gönderilmesine benzetilebilir.

İlginç bir şekilde, son yıllardaki araştırmalar ERAD’ın sadece bir “kalite kontrol” mekanizması olmadığını, aynı zamanda normal şekilde katlanmış bazı proteinlerin seviyelerini düzenleyerek bir “miktar kontrol” işlevi de gördüğünü ortaya koymuştur.24 Bu, ERAD’ın sadece hataları temizlemekle kalmayıp, aynı zamanda hücresel süreçleri düzenlemek için belirli proteinlerin bolluğunu aktif olarak ayarladığını göstermektedir.

ERAD sürecinin merkezinde, memelilerde en iyi karakterize edilmiş olan ve oldukça korunmuş SEL1L-HRD1 kompleksi yer alır.26 Bu kompleksin işleyişi şu adımları içerir:

1. Tanıma (Substrat Seçimi): Süreç, yıkılacak proteinin tanınmasıyla başlar. ER lümenindeki hatalı katlanmış glikoproteinler (üzerinde şeker zinciri olan proteinler), mannoz kalıntılarının budanma durumuna göre, OS9 ve XTP3-B (ERLEC1) gibi lektin benzeri şaperonlar tarafından tanınır. Bu şaperonlar, substratı yakalayarak ER zarında bulunan SEL1L adaptör proteinine teslim eder.29 SEL1L, substratı E3 ubikuitin ligaz olan HRD1’e sunan bir köprü görevi görür.
   

1. Ubikuitinasyon ve Retrotranslokasyon: HRD1, bir E3 ubikuitin ligaz enzimidir. SEL1L aracılığıyla kendisine sunulan substrat proteininin üzerine, sitozolde bir “yıkım sinyali” olarak işlev gören küçük bir protein olan ubikuitin moleküllerinden oluşan bir zincir ekler (poliubikuitinasyon). Aynı zamanda, HRD1’in çoklu zar geçişli yapısının, substratın zardan sitozole geri geçişi (retrotranslokasyon) için bir kanal oluşturduğu düşünülmektedir.23 Bu süreç, substratın ER’den dışarıya doğru itilmesini veya çekilmesini içerir.
   

1. Yıkım: Sitozole çıkan poliubikuitinlenmiş protein, p97/VCP gibi ATP-bağımlı bir motor protein tarafından zardan tamamen çekilir. Bu enerji gerektiren işlem, substratı zardan ayırır ve onu sitozoldeki büyük bir protein parçalama makinesi olan 26S proteazoma teslim eder. Proteazom, ubikuitin etiketini tanır, proteini açar ve onu küçük peptitlere ayırarak geri dönüşüme kazandırır.32

C. Adaptasyondan Apoptoza Geçiş: Moleküler Karar Anı

Eğer ER stresi çok şiddetliyse veya çok uzun sürerse, UPR ve ERAD tarafından yürütülen adaptif mekanizmalar homeostazı yeniden sağlamak için yetersiz kalabilir. Bu noktada, hücre, onarılamaz hasarın tüm organizmaya yayılmasını önlemek için kendini feda etme kararı alır. UPR’nin sinyal kolları, pro-survival (hayatta kalmayı destekleyici) sinyallerden pro-apoptotik (programlı hücre ölümünü tetikleyici) sinyallere doğru kayar.16 Bu, onarılamaz hale gelen ve çevreye zarar verme potansiyeli taşıyan bir fabrikanın, daha büyük bir felaketi önlemek için kontrollü ve güvenli bir şekilde sökülmesi kararıdır.

Bu ölüm kararının verilmesinde birkaç anahtar moleküler mekanizma rol oynar:

• CHOP’un Aktivasyonu: Uzamış ER stresi altında, özellikle PERK ve ATF6 yolakları aracılığıyla, CHOP (C/EBP homologous protein) adlı transkripsiyon faktörünün ekspresyonu yüksek seviyelere ulaşır. CHOP, anti-apoptotik BCL-2 ailesi proteinlerinin (örneğin, Bcl-2) ekspresyonunu baskılayarak ve pro-apoptotik proteinlerin (örneğin, BIM) ekspresyonunu artırarak mitokondriyal apoptoz yolağını tetikler. Ayrıca, ölüm reseptörü 5’in (DR5) transkripsiyonunu artırarak dışsal apoptoz yolağını da aktive edebilir.19
  

• IRE1 Aracılı Apoptoz: Uzamış stres altında, IRE1 yolağı da apoptozu teşvik eder. IRE1, ASK1-JNK sinyal kaskadını aktive ederek mitokondriyal yolağı tetikleyebilir.21 Ayrıca, ER’de bulunan ve apoptozda rol oynayan
  

Kaspaz-12’nin (farelerde) veya Kaspaz-4’ün (insanlarda) aktivasyonunda da rol oynadığı düşünülmektedir.19

Bu mekanizmaların bir araya gelmesiyle, hücre geri döndürülemez bir şekilde programlı hücre ölümü olan apoptoza yönlendirilir. Bu, bireysel hücrenin ölümüyle sonuçlansa da, doku ve organizma düzeyinde bütünlüğün korunması için hayati bir süreçtir.

Aşağıdaki tablo, UPR’nin üç ana sinyal kolunun, hem adaptasyon hem de apoptoz süreçlerindeki rollerini özetleyerek, bu sistemin çift yönlü ve duruma göre ayarlanabilen doğasını göstermektedir.

Tablo 2: Katlanmamış Protein Yanıtı (UPR) Sinyal Yolakları

Sinyal Yolağı	Sensör Aktivasyonu	Anahtar Aracı Moleküller	Adaptif Hücresel Yanıtlar	Pro-Apoptotik Hücresel Yanıtlar
PERK	BiP ayrılması, dimerizasyon ve otofosforilasyon.19	eIF2α, ATF4	- Genel protein sentezinin geçici olarak durdurulması. - Antioksidan yanıt ve amino asit metabolizması genlerinin aktivasyonu.36	- Şiddetli streste CHOP transkripsiyonunun güçlü bir şekilde indüklenmesi.22
IRE1	BiP ayrılması, dimerizasyon ve otofosforilasyon.19	XBP1s, TRAF2	- XBP1s aracılığıyla ER şaperonları ve ERAD bileşenlerinin ekspresyonunun artırılması.14	- RIDD mekanizması ile mRNA’ların yıkımı.	- JNK sinyal yolağının aktivasyonu. - Kaspaz-12/4 aktivasyonuna katkı.19
ATF6	BiP ayrılması, Golgi’ye taşınma ve proteolitik kesim.15	N-ATF6 (aktif form)	- ER şaperonları ve ERAD bileşenlerinin ekspresyonunun artırılması.8	- CHOP transkripsiyonunun indüklenmesi.19

III. Dinamik Bir İletişim Ağı: Zar Temas Noktaları (MCS)

Endoplazmik Retikulum, hücre içindeki izole bir yapı değildir. Aksine, hücrenin diğer organelleriyle sürekli ve dinamik bir iletişim halindedir. Bu iletişimin en dikkat çekici yollarından biri, Zar Temas Noktaları (Membrane Contact Sites - MCSs) aracılığıyla kurulur. MCS’ler, ER zarının, mitokondri, plazma zarı, Golgi, endozomlar ve lipit damlacıkları gibi diğer organellerin zarlarıyla, aralarında 10 ila 80 nanometre gibi çok kısa bir mesafe kalacak şekilde yakınlaştığı, ancak zarların birbiriyle kaynaşmadığı özel mikro-bölgelerdir.37 Bu bölgelerde, iki zarı birbirine bağlayan “tether” (bağlayıcı) protein kompleksleri bulunur.39

Bu yapı, hücrenin farklı bölümlerinin izole birimler olarak değil, sürekli iletişim ve koordinasyon içinde olan entegre bir sistem olarak çalıştığını gösterir. MCS’ler, yavaş ve enerji açısından maliyetli olan veziküler taşımaya kıyasla, lipitler, iyonlar (özellikle Ca2+) ve diğer sinyal moleküllerinin organeller arasında anlık ve hedefe yönelik transferi için tasarlanmış, son derece verimli, “kablolu” bir iletişim ağıdır.38 Bu ağın merkezinde yer alan ER, adeta hücrenin “sinir sistemi” ve “lojistik dağıtım panosu” gibi işlev görür.

• ER-Mitokondri Temas Noktaları: Bu temas noktaları, hücre fizyolojisinin en kritik etkileşim bölgelerinden biridir. ER ve mitokondri, bu bölgelerde sıkı bir fiziksel ve işlevsel birliktelik sergiler. Bu temasların ana işlevleri şunlardır:
  • Kalsiyum (Ca2+) Sinyalizasyonu: ER, hücrenin ana Ca2+ deposudur. ER’den salınan Ca2+ iyonları, MCS’ler sayesinde doğrudan mitokondri zarı üzerindeki kanallara ulaşır ve mitokondri tarafından verimli bir şekilde alınır. Mitokondriyal Ca2+ seviyelerindeki bu artış, ATP üretimini (hücresel enerji) teşvik eder. Ancak, aşırı Ca2+ alımı, mitokondriyal apoptoz yolağını tetikleyerek hücre ölümüne yol açabilir. Dolayısıyla, ER-mitokondri MCS’leri, hücrenin yaşam ve ölüm kararlarının verildiği kritik merkezlerdir.4
    

• • Lipit Transferi ve Biyosentezi: Hücre zarlarının temel bileşenleri olan fosfolipitlerin (örneğin, fosfatidilkolin) sentez yolağındaki bazı adımlar ER’de, bazıları ise mitokondride gerçekleşir. MCS’ler, bu sentez ara ürünlerinin iki organel arasında veziküler olmayan, hızlı bir şekilde transfer edilmesini sağlar.4
    

• • Mitokondriyal Dinamikler: ER tübülleri, mitokondrilerin etrafına sarılarak onların bölünme (fisyon) ve birleşme (füzyon) noktalarını belirler. Bu, mitokondriyal ağın sağlığının ve doğru dağılımının korunması için hayati bir süreçtir.4
    

• ER-Plazma Zarı (PM) Temas Noktaları: ER ağı, hücrenin dış sınırı olan plazma zarına birçok noktada temas eder. Bu temas noktaları, hücrenin dış çevreyle olan iletişimini düzenlemede kilit rol oynar:
  • Depo-Bağımlı Kalsiyum Girişi (SOCE): ER’deki Ca2+ depoları tükendiğinde, ER zarındaki STIM proteinleri bunu algılar ve konformasyon değiştirerek PM’deki Orai1 kalsiyum kanallarıyla MCS’ler aracılığıyla etkileşime girer. Bu etkileşim, Orai1 kanallarını açar ve hücre dışından sitozole Ca2+ girişini tetikler. Bu mekanizma, ER depolarının yeniden doldurulmasını ve uzun süreli Ca2+ sinyallerinin sürdürülmesini sağlar.4
    

• • Lipit Homeostazı: ER, kolesterol ve diğer lipitlerin sentez merkezidir. Bu lipitlerin plazma zarına taşınması, büyük ölçüde ER-PM temas noktalarındaki özel lipit transfer proteinleri (örneğin, Osh proteinleri) aracılığıyla gerçekleşir. Bu, veziküler taşımaya göre çok daha hızlı ve verimli bir yoldur ve hücre zarının lipit bileşiminin hassas bir şekilde ayarlanmasını sağlar.4

IV. Düzenleyici Sistemlerdeki Bozulmalar ve Patolojik Sonuçları

Endoplazmik Retikulum’un homeostazı ve kalite kontrol mekanizmalarının hassas dengesi bozulduğunda, bu durum pek çok ciddi hastalığın ortaya çıkmasına veya ilerlemesine zemin hazırlar. ER stresinin, UPR’nin ve ERAD yollarındaki kusurların, özellikle protein üretimi ve katlanmasının yoğun olduğu veya hücrelerin uzun ömürlü olduğu dokularda yıkıcı etkileri gözlemlenir.14

• A. Nörodejeneratif Hastalıklar:
  Nöronlar, bölünme yetenekleri olmayan ve on yıllarca yaşayabilen hücrelerdir. Bu nedenle, zamanla biriken hücresel hasara, özellikle de hatalı katlanmış proteinlerin toksik etkilerine karşı son derece savunmasızdırlar.14
  Alzheimer, Parkinson, Huntington hastalıkları ve Amiyotrofik Lateral Skleroz (ALS) gibi birçok nörodejeneratif hastalığın ortak bir özelliği, belirli proteinlerin (sırasıyla Amiloid-beta ve Tau, Alfa-sinüklein, Huntingtin, SOD1) hatalı katlanarak hücre içinde veya dışında çözünmeyen agregatlar (kümeler) oluşturmasıdır.42

  Bu protein agregatlarının birikimi, ER’nin protein kalite kontrol (PQC) sistemlerini, özellikle de ERAD’ı aşırı yükler ve işlevsiz hale getirir. Sonuç olarak, kronik ve çözülemeyen bir ER stresi tablosu ortaya çıkar. Bu kronik stres, UPR’nin pro-apoptotik kollarını (CHOP, JNK aktivasyonu vb.) sürekli aktif tutarak, hassas nöronların programlı hücre ölümü (apoptoz) yoluyla kaybedilmesine neden olur. Bu nöron kaybı, bu hastalıkların altında yatan temel patolojik süreçtir.Myelin oluşturan hücrelerin de yüksek protein ve lipit sentezi nedeniyle ERQC yetmezliğine karşı hassas olduğu ve bu durumun çeşitli lökodistrofilere yol açtığı bildirilmiştir.
  

• B. Kanser:
  Kanser hücreleri, kontrolsüz çoğalmaları nedeniyle genellikle katı tümörlerin içinde hipoksi (oksijen azlığı) ve besin kıtlığı gibi stresli bir mikroçevrede bulunurlar. Bu koşullar, kaçınılmaz olarak kronik ER stresine yol açar.Normal bir hücre için bu durum ölümcül olurken, kanser hücreleri vasıtasıyla UPR mekanizması kendi hayatta kalma avantajları için yeniden programlamıştır.

  Kanser hücreleri, UPR’nin pro-apoptotik sinyallerini (örneğin CHOP aktivasyonu) baskılarken, pro-survival (hayatta kalmayı destekleyici) kollarını (örneğin, şaperon üretimini artırma, ERAD kapasitesini yükseltme ve otofajiyi tetikleme) sürekli aktif halde tutar. Bu “adaptif” UPR yanıtı, kanser hücrelerinin zorlu koşullara uyum sağlamasına, büyümeye devam etmesine ve kemoterapi veya radyoterapi gibi tedavilere karşı direnç geliştirmesine olanak tanır.Bu nedenle, UPR yolaklarının, özellikle GRP78, PERK ve IRE1 gibi bileşenlerinin hedeflenmesi, güncel kanser tedavisi araştırmalarında umut vadeden bir strateji olarak görülmektedir.
  

• C. Metabolik Hastalıklar:
  ER stresi, obezite, Tip 2 diyabet ve alkolik olmayan karaciğer yağlanması (NAFLD) gibi modern çağın yaygın metabolik hastalıklarının patogenezinde de merkezi bir rol oynar.Özellikle yüksek yağlı diyetler ve obezite, karaciğer ve yağ dokusunda lipotoksisiteye ve kronik ER stresine neden olur. Pankreastaki insülin üreten beta hücreleri, çok yüksek miktarda proinsülin sentezlemek ve işlemek zorunda oldukları için ER stresine karşı özellikle hassastır. Kronik ER stresi, bu hücrelerde insülinin hatalı katlanmasına, UPR’nin aşırı aktivasyonuna ve nihayetinde beta hücrelerinin ölmesine yol açar. Bu durum, Tip 2 diyabetin gelişimine doğrudan katkıda bulunur. Benzer şekilde, karaciğerdeki ER stresi, insülin direncine ve karaciğer yağlanmasına neden olmaktadır.

---

Bölüm 2: Kavramsal Analiz

Bu bölümde, önceki bölümde sunulan bilimsel veriler, raporun temel felsefi ilkeleri doğrultusunda, daha derin bir anlam ve nedensellik arayışı içinde üç analitik başlık altında yorumlanacaktır.

I. Nizam, Gaye ve Sanat Analizi

Endoplazmik Retikulum ve onunla ilişkili sistemlerin işleyişi incelendiğinde, rastgeleliğin ve kaosun değil, aksine hassas bir şekilde ayarlanmış bir nizamın, belirli bir amaca hizmet eden bir gayenin ve detaylarında hayranlık uyandıran bir sanatın izleri görülmektedir.

• Nizam (Düzen): UPR sistemi, bu nizamın en çarpıcı örneklerinden biridir. Bu sistem, birbiriyle alakasız moleküler reaksiyonlar yığını değildir. Aksine, stresi algılayan sensörleri (PERK, IRE1, ATF6), sinyali işleyen ve ileten aracıları (eIF2α, XBP1s, N-ATF6) ve hücresel yanıtı yürüten efektörleri (şaperonlar, ERAD bileşenleri, apoptoz faktörleri) ile eksiksiz bir sinyalizasyon devresi olarak tertip edilmiştir. Bu devrenin işleyişindeki mantık, son derece zekicedir. Stresin şiddetine ve süresine göre, önce adaptasyon ve onarım (pro-survival), bu yetersiz kalırsa kontrollü imha (pro-apoptotik) şeklinde kademeli ve orantılı bir cevap verilmesi 17, kör ve tesadüfi süreçlerle açıklanması zor bir düzeni gözler önüne serer. Benzer şekilde, ERAD mekanizmasının, hücredeki binlerce farklı protein arasından sadece yapısal olarak “hatalı” olanları seçip ayıklayabilen tanıma sistemlerinin şaşmaz hassasiyeti 23, bu nizamın derinliğini gösterir.
  

• Gaye (Amaç): ER’deki tüm bu karmaşık mekanizmaların, tek bir temel gayeye hizmet ettiği açıktır: hücrenin ve dolayısıyla organizmanın bütünlüğünü ve sağlığını korumak. UPR’nin amacı, bozulan hücresel dengeyi yeniden kurmaktır. ERAD’ın amacı, potansiyel olarak toksik olan hatalı ürünleri ortadan kaldırmaktır. Stres çözülemez hale geldiğinde devreye giren apoptozun amacı ise, onarılamaz derecede hasar görmüş bir hücrenin, komşu hücrelere ve tüm dokuya zarar vermesini önleyerek daha büyük bir sistemi korumaktır. Her bir sürecin, daha üst bir hedefe yönelik olarak çalıştırılması, bu sistemlerin belirli bir gaye için programlandığını düşündürmektedir.
  

• Sanat: Bu sistemlerin sadece düzenli ve amaçlı olması değil, aynı zamanda işleyişlerindeki incelik ve karmaşıklık, bir sanat boyutuna işaret etmektedir. Bir otomobilin binlerce parçasının, her birinin belirli bir şekil ve özelliğe sahip olarak, bir araya geldiğinde hareket eden bir makineyi oluşturması gibi 6, bir proteinin de yüzlerce amino asitten oluşan bir zincirken, ER lümeninde katlanarak belirli bir üç boyutlu yapıyı kazanması ve bu sayede bir enzime, bir kanala veya bir reseptöre dönüşmesi, basit bileşenlerden nasıl fonksiyonel bir bütün inşa edildiğinin sanatlı bir örneğidir. ER’nin kendisinin, hücre içinde dantel gibi işlenmiş dinamik bir ağ olması 2 veya MCS’ler aracılığıyla diğer organellerle kurduğu anlık ve hedefe yönelik iletişim ağı, en verimli lojistik ve haberleşme sistemlerini andıran sanatlı bir tasarıma sahiptir.

II. İndirgemeci Dilin ve Nedensellik Atfının Eleştirisi

Modern bilimsel literatür, süreçleri açıklarken verimlilik adına sıkça indirgemeci bir dil kullanır. “ER stresi apoptozu tetikler”, “SEL1L-HRD1 kompleksi hatalı proteini tanır ve yıkar” veya “UPR, hücrenin hayatta kalmasına karar verir” gibi ifadeler, bu dilin tipik örnekleridir. Bu ifadeler, karmaşık süreçleri anlamak ve anlatmak için kullanışlı birer “kısayol” olsalar da, felsefi bir bakış açısıyla incelendiğinde, nedenselliği eksik ve hatalı bir şekilde atfederler.

“Tanımak”, “karar vermek”, “seçmek”, “tetiklemek” gibi fiiller, özünde bilgi, şuur ve irade gerektiren eylemlerdir. Ancak bu fiillerin failleri olarak gösterilen ER, SEL1L-HRD1 kompleksi veya UPR yolağı gibi yapılar, temelde karbon, hidrojen, oksijen ve azot gibi cansız ve şuursuz atomlardan müteşekkil molekül topluluklarıdır. Bir molekül kompleksinin, kendisinde olmayan bir şuur ve irade ile “tanıması” veya “karar vermesi” aklen mümkün değildir. Bu dil, faili mefule (özneyi nesneye) veya fiili sebebe atfetme yanılgısına düşmektedir.

Daha doğru ve felsefi olarak tutarlı bir ifade biçimi, edilgen (passive) ve süreci betimleyici (process-descriptive) bir dil kullanmayı gerektirir. Örneğin:

• “ER stresi apoptozu tetikler” yerine, “Şiddetli ve uzun süreli ER stresi koşulları altında, apoptoza yol açan bir dizi moleküler olayın başlatıldığı gözlemlenir.”
  

• “SEL1L-HRD1 kompleksi hatalı proteini tanır” yerine, “SEL1L-HRD1 kompleksinin üç boyutlu yapısal özelliklerinin, yalnızca belirli bir konformasyona (hatalı katlanmış yapıya) sahip proteinlerle yüksek afiniteli bir etkileşime girmesine imkan tanıdığı tespit edilmiştir.”

Benzer şekilde, “doğa kanunu” veya “UPR yolağı” gibi kavramların birer fail gibi sunulması da bir yanılgıdır. Kanunlar, işleyen bir sistemin nasıl işlediğinin tarifidir; işleyişin kendisi veya sebebi değildir. Bir kanun, kanun koyucu olmadan var olamaz. UPR yolağı, bir dizi olayın adıdır; bu olayları başlatan ve yöneten bir fail değildir. Bu indirgemeci dil, olguları sadece isimlendirerek açıkladığını zannetme tuzağına düşmekte ve gerçek Fail’i perdeleyerek, sebepleri ve süreçleri fail yerine koymaktadır.47

III. Hammadde ve Sanat Ayrımı: Bileşenlerden Bütüne

Endoplazmik Retikulum ve onunla ilişkili sistemleri analiz ederken, “hammadde” ile bu hammaddeden inşa edilen “sanat eseri” arasındaki derin farkı görmek, konunun anlaşılması için kritik bir öneme sahiptir.

• Hammadde: Bu sistemlerin temel hammaddesi, periyodik tablodaki cansız ve şuursuz elementlerdir: karbon, hidrojen, oksijen, azot, fosfor, kükürt… Bu atomlardan oluşan daha karmaşık ama yine de cansız ve tek başlarına bir anlam ifade etmeyen yapı taşlarıdır: amino asitler, yağ asitleri, nükleotitler, iyonlar.
  

• Sanat Eseri: Bu basit hammaddelerden ise, kendilerinde olmayan yepyeni özelliklere ve işlevlere sahip, hayranlık uyandıran sanat eserleri inşa edilmektedir. Örneğin:
  • İşlevsel Bir Protein: Bir polipeptit zinciri (hammadde), ER lümeninde belirli bir üç boyutlu yapıya katlandığında (sanat), birdenbire “enzimatik aktivite”, “sinyal algılama” veya “molekül taşıma” gibi, amino asitlerin hiçbirinde tek başına bulunmayan özellikler kazanır.6 Görmeyen, duymayan, bilmeyen atomlardan, bir sinyali “algılayan” bir reseptör proteini nasıl ortaya çıkmıştır? Bu yeni özellik, hammaddeye nereden gelmiştir?
    

• • UPR Sinyal Ağı: Birbirinden habersiz ve cansız olan PERK, IRE1 ve ATF6 proteinleri (hammadde), nasıl olur da ortak bir amaca (hücreyi stresten korumak) hizmet edecek şekilde, mükemmel bir senkronizasyon ve koordinasyon içinde çalıştırılan bir sinyal ağı (sanat eseri) oluşturmuştur? Bu koordinasyon bilgisi ve iş birliği planı, hammaddenin neresinde yazılıdır?
    

• • ERAD Kalite Kontrol Sistemi: Binlerce farklı proteinin yüzdüğü bir ortamda, sadece “bozuk” olanları seçip ayıklayan ve imhaya gönderen bir sistem (sanat eseri), bu seçiciliği ve hassasiyeti hangi bilgiden almaktadır? Bu “kalite standardı” bilgisi, sistemi oluşturan cansız moleküllerin (hammadde) kendisinde mevcut değildir.

Bu analiz, bizi temel bir soruya götürür: Hammaddede bulunmayan özellikler, plan, bilgi, amaç ve sanat, eserlere nereden gelmektedir? Cansız, kör, sağır ve şuursuz bileşenlerin, kendilerinde olmayan bir planı takip ederek, kendilerinden çok daha karmaşık, işlevsel ve sanatlı bir bütünü oluşturmaları, bu sürecin sadece madde ve enerjiden ibaret olamayacağını, bu hammaddeleri bir ilim, irade ve kudret ile işleyen bir Sanatkâr’ın varlığını aklen zorunlu kılar.

---

Sonuç

Bu rapor boyunca Endoplazmik Retikulum’un, ökaryotik hücre yaşamının merkezindeki vazgeçilmez rolü, en güncel bilimsel veriler ışığında incelenmiştir. Yapılan analizler, ER’nin basit bir organel olmanın çok ötesinde; protein ve lipit üretimi için bir fabrika, üretilen ürünlerin kalitesini denetleyen bir kontrol merkezi, hücre içi ve dışı iletişim için bir lojistik ve haberleşme ağı, hücresel denge bozulduğunda devreye giren bir adaptasyon ve hayatta kalma sistemi ve son çare olarak organizmanın selameti için kontrollü imhayı gerçekleştiren bir mekanizma gibi son derece karmaşık ve birbiriyle entegre sistemleri barındırdığını ortaya koymuştur.

Granüllü ve Düz ER arasındaki iş bölümünden, Katlanmamış Protein Yanıtı’nın (UPR) kademeli ve mantıksal işleyişine; ER-İlişkili Yıkım (ERAD) mekanizmasının şaşmaz seçiciliğinden, Zar Temas Noktaları (MCS) aracılığıyla kurulan anlık iletişim ağlarına kadar her bir detay, tesadüfi süreçlerle açıklanması zor, derin bir nizam, hassas bir denge ve açık bir amaca yöneliklik sergilemektedir. Bu sistemlerdeki en ufak bir bozulmanın kanser, nörodejeneratif hastalıklar ve metabolik sendromlar gibi ciddi patolojilere yol açması, bu düzenin ne kadar hassas ve hayati olduğunun bir başka kanıtıdır.

Sunulan bu bilimsel deliller, cansız atomlardan ve moleküllerden oluşan bir yapının, nasıl olup da hayatın devamı için bu denli akılcı, planlı ve sanatlı işler gördüğünü sorgulamaya davet etmektedir. Bu rapor, belirli bir inancı dayatmak yerine, gözlemlenen bu harikulade düzeni, işleyişi ve sanatı birer delil olarak ortaya koymaktadır. Zira Kur’an-ı Kerim’in de belirttiği gibi, yol gösterilmiştir; “Şüphesiz biz ona (insana) doğru yolu gösterdik; artık o isterse şükreden olur, isterse nankör.” (İnsan Suresi, 3. Ayet). Bu deliller ışığında, bu muazzam sanat ve nizamın ardındaki hakikati tefekkür etmek ve nihai kararı vermek, her bir aklın ve vicdanın kendi tercihine bırakılmıştır.

---

Kaynakça

Buldgen, G., Düzgün, A., Alaçam, H., & Okuyucu, A. (2022). Endoplazmik Retikulumda Katlanmamış Protein Cevabı ile İlişkili Hastalıklar. Arşiv Kaynak Tarama Dergisi, 31(2), 163-172. https://doi.org/10.17827/aktd.1082695

Çakmak, E., & Bilgici, B. (2025). Kanser ve Endoplazmik Retikulum Stres İndüklü Apoptoz Arasındaki İlişki. Kocaeli Tıp Dergisi, 27(1), 111-119. https://doi.org/10.24938/kutfd.1607213

Çetinkaya, S., Çınar, İ., & Dursun, H. G. (2015). Endoplazmik Retikulum Stresinin Tümör Sürecindeki Rolü ve Antikanser Uygulamaları. Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Dergisi, 4, 23-31.

Christianson, J. C., & Ye, Y. (2014). Cleaning up in the ER: Ubiquitin in charge. Nature Structural & Molecular Biology, 21(4), 325-335. https://doi.org/10.1038/nsmb.2793

Düzgün, A., Alaçam, H., & Okuyucu, A. (2012). Endoplazmik retikulum stresi ve katlanmamış protein cevabı. Journal of Experimental and Clinical Medicine, 29(2), 95-100.

English, A. R., & Voeltz, G. K. (2013). The ER in action: new signals find new purpose. Current Opinion in Cell Biology, 25(4), 427-432. https://doi.org/10.1016/j.ceb.2013.04.004

Guerriero, C. J., & Brodsky, J. L. (2012). The delicate nature of protein folding. Current Opinion in Cell Biology, 24(6), 741-748. https://doi.org/10.1016/j.ceb.2012.09.009

Hetzler, M. A., & Gasser, S. M. (2014). The nuclear envelope and genome organization. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 6(10), a017588.

Hoyer-Hansen, M., & Jäättelä, M. (2007). Connecting endoplasmic reticulum stress to autophagy by unfolded protein response and calcium. Cell Death & Differentiation, 14(9), 1576-1582.

Hwang, J., & Qi, L. (2018). Quality and quantity control of protein folding in the endoplasmic reticulum. Seminars in Cell & Developmental Biology, 81, 1-10. https://doi.org/10.1016/j.semcdb.2017.11.020

Karagöz, G. E., Acosta-Alvear, D., & Walter, P. (2019). The unfolded protein response: detecting and responding to fluctuations in the protein-folding capacity of the endoplasmic reticulum. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 11(9), a033886.

Krol, J., & Krol, E. (2018). The role of the unfolded protein response in the pathogenesis of neurodegenerative diseases. Folia Neuropathologica, 56(1), 1-11.

Lu, M., Lawrence, D. A., Marsters, S., Acosta-Alvear, D., Kimmig, P.,… & Walter, P. (2014). Opposing unfolded-protein-response signals converge on death receptor 5 to control apoptosis. Science, 345(6192), 98-101.

Özbek, A., & Çevik, Ö. (2022). Endoplazmik Retikulum Stresi ve İlişkili Hastalıklar. Osmangazi Tıp Dergisi, 44(4), 848-858. https://doi.org/10.20515/otd.988011

Phillips, M. J., & Voeltz, G. K. (2016). Structure and function of ER membrane contact sites with other organelles. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 17(2), 69-82.

Qi, L., Tsai, B., & Arvan, P. (2017). New insights into the physiological role of endoplasmic reticulum-associated degradation. The Journal of Cell Biology, 216(4), 875-884.

Roussel, B. D., Kruppa, A. J., Miranda, E., Crowther, D. C., Lomas, D. A., & Marciniak, S. J. (2013). Endoplasmic reticulum dysfunction in neurological disease. The Lancet Neurology, 12(1), 105-118.

Schönthal, A. H. (2012). Endoplasmic reticulum stress: its role in disease and novel prospects for therapy. Scientifica, 2012, 896325.

Scorrano, L., De Matteis, M. A., Emr, S., Giordano, F., Hajnóczky, G.,… & Rizzuto, R. (2019). Coming together to define membrane contact sites. Nature Communications, 10(1), 1287.

Sun, S., Shi, G., Han, X., & Qi, L. (2021). The physiological and pathophysiological functions of the ER-associated degradation (ERAD). Molecular and Cellular Endocrinology, 531, 111304.

Tabas, I., & Ron, D. (2011). Integrating the mechanisms of apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress. Nature Cell Biology, 13(3), 184-190.

Wang, M., & Kaufman, R. J. (2016). Protein misfolding in the endoplasmic reticulum as a conduit to human disease. Nature, 529(7586), 326-335.

Wu, H., Carvalho, P., & Voeltz, G. K. (2018). Here, there, and everywhere: The importance of ER membrane contact sites. Science, 362(6418), eaap9871.

Ye, Y., & Rapoport, T. A. (2004). The unraveling of the retrotranslocation of misfolded proteins. Current Opinion in Cell Biology, 16(6), 633-639.

Zhang, K., & Kaufman, R. J. (2008). From endoplasmic-reticulum stress to the inflammatory response. Nature, 454(7203), 455-462.

Alıntılanan çalışmalar

1. Endoplazmik Retikulumda Katlanmamış Protein Cevabı ile İlişkili …, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/1931844
   
2. (PDF) Arşiv Kaynak Tarama Dergisi Archives Medical Review Journal Endoplazmik Retikulumda Katlanmamış Protein Cevabı ile İlişkili Hastalıklar Unfolded Protein Response Related Diseases in Endoplasmic Reticulum - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.researchgate.net/publication/358776952_Arsiv_Kaynak_Tarama_Dergisi_Archives_Medical_Review_Journal_Endoplazmik_Retikulumda_Katlanmamis_Protein_Cevabi_ile_Iliskili_Hastaliklar_Unfolded_Protein_Response_Related_Diseases_in_Endoplasmic_Reticu
   
3. Structure and function of ER membrane contact sites with other organelles - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5117888/
   
4. Endoplasmic Reticulum Structure and Interconnections with Other …, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3683900/
   
5. Endoplazmik retikulum - Vikipedi, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/Endoplazmik_retikulum
   
6. Endoplazmik Retikulum, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://services.tubitak.gov.tr/edergi/yazi.pdf;jsessionid=tDtYznlyhl8-N4eJtwVHoa0j?dergiKodu=4&cilt=44&sayi=723&sayfa=80&yaziid=31218
   
7. (PDF) Nörodejeneratif Hastalıklarda Katlanmamış Protein Cevabının Tedavi Edici Potansiyeli - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.researchgate.net/publication/324571898_Norodejeneratif_Hastaliklarda_Katlanmamis_Protein_Cevabinin_Tedavi_Edici_Potansiyeli
   
8. Endoplazmik retikulum stresi ve katlanmamış protein cevabı - Semantic Scholar, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pdfs.semanticscholar.org/24a7/90f28d9490e4d4dd58777e3976fe88c45d6a.pdf
   
9. Endoplazmik retikulum - HÜCRE BİYOLOJİSİ, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://avys.omu.edu.tr/storage/app/public/beren/139099/avs06endoplazmikretikulum.pdf
   
10. 1.sınıf2h endoplazmik retikulum | PPT - SlideShare, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.slideshare.net/slideshow/1snf2h-endoplazmik-retikulum/26869633
    
11. Organel - Vikipedi, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/Organel
    
12. Endoplasmic Reticulum Stress and Pancreatic Cancer - DergiPark, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/682000
    
13. Endoplazmik Retikulum Stresi ve İlişkili Hastalıklar - UNIS, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://unis.kastamonu.edu.tr/yayin-detay/2_CZasE3a_86/endoplazmik-retikulum-stresi-ve-iliskili-hastaliklar
    
14. Endoplazmik Retikulum Stresi ve İlişkili Hastalıklar - DergiPark, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/527847
    
15. Endoplazmik retikulum stresi ve katlanmamış protein cevabı - DergiPark, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://dergipark.org.tr/en/pub/omujecm/issue/20424/217091
    
16. (PDF) Tümörogenezisde endoplazmik retikulum stres cevabının rolü - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.researchgate.net/publication/332106836_Tumorogenezisde_endoplazmik_retikulum_stres_cevabinin_rolu
    
17. ER stres (Unfolded Protein Response) Nedir? - YouTube, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.youtube.com/watch?v=5d35IE-yGv0
    
18. Roles and Mechanisms of the Protein Quality Control System in Alzheimer’s Disease - PMC, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8745298/
    
19. New insights into the roles of CHOP-induced apoptosis in ER stress - Oxford Academic, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://academic.oup.com/abbs/article/46/8/629/1454
    
20. Unfolded Protein Response (UPR) and ER stress - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.researchgate.net/post/Unfolded-Protein-Response-UPR-and-ER-stress
    
21. Endoplasmic reticulum stress signalling – from basic mechanisms to clinical applications - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7379631/
    
22. CHOP and IRE1α-XBP1/JNK signaling promote Newcastle Disease Virus induced apoptosis and benefit virus proliferation | bioRxiv, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.biorxiv.org/content/10.1101/300129v1.full-text
    
23. Recent technical developments in the study of ER-associated degradation - PMC, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4130770/
    
24. The Targeting of Native Proteins to the Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation (ERAD) Pathway: An Expanding Repertoire of Regulated Substrates, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8393694/
    
25. Cleaning Up: Endoplasmic Reticulum Associated Degradation to the Rescue - PMC, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3521611/
    
26. ER-associated degradation in health and disease – from substrate to organism - PMC, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6918741/
    
27. Endoplasmic reticulum (ER) protein degradation by ER-associated degradation and ER-phagy - PubMed, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39909774/
    
28. The Sel1L-Hrd1 endoplasmic reticulum-associated degradation complex manages a key checkpoint in B cell development, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5014582/
    
29. Retrotranslocation of a Misfolded Luminal ER Protein by the Ubiquitin-Ligase Hrd1p | Request PDF - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.researchgate.net/publication/47789481_Retrotranslocation_of_a_Misfolded_Luminal_ER_Protein_by_the_Ubiquitin-Ligase_Hrd1p
    
30. Structural basis of ER-associated protein degradation mediated by the Hrd1 ubiquitin ligase complex | Request PDF - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.researchgate.net/publication/340924170_Structural_basis_of_ER-associated_protein_degradation_mediated_by_the_Hrd1_ubiquitin_ligase_complex
    
31. Hypomorphic human SEL1L and HRD1 variants uncouple multilayered ER-associated degradation machinery - JCI, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.jci.org/articles/view/175448
    
32. Protein Quality Control Systems and ER Stress as Key Players in SARS-CoV-2-Induced Neurodegeneration - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10814689/
    
33. Viral-Mediated Tethering to SEL1L Facilitates Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation of IRE1 - ASM Journals, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.01990-20
    
34. Mediators of endoplasmic reticulum stress-induced apoptosis - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1559676/
    
35. Cell death. Opposing unfolded-protein-response signals converge on death receptor 5 to control apoptosis - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.researchgate.net/publication/264634635_Cell_death_Opposing_unfolded-protein-response_signals_converge_on_death_receptor_5_to_control_apoptosis
    
36. Endoplazmik Retikulum Stresinin Tümör Sürecindeki … - DergiPark, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/513316
    
37. Endoplasmic reticulum membrane contact sites: cross-talk between membrane-bound organelles in plant cells | Journal of Experimental Botany | Oxford Academic, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://academic.oup.com/jxb/article/74/10/2956/7058874
    
38. Structure and function of ER membrane contact sites with other organelles - ResearchGate, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.researchgate.net/publication/285585846_Structure_and_function_of_ER_membrane_contact_sites_with_other_organelles
    
39. Contacts between the endoplasmic reticulum and other membranes in neurons - PNAS, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1701078114
    
40. What Is the Role of Organelle Membrane Contact Sites in Neurodegenerative Diseases?, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.neurology.org/doi/10.1212/WNL.0000000000201354
    
41. Endoplazmik Retikulum Stresi ve İlişkili Hastalıklar - DergiPark, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://dergipark.org.tr/en/pub/otd/issue/46283/417682
    
42. The Role of the Protein Quality Control in Neurodegenerative …, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.frontiersin.org/research-topics/4988/the-role-of-the-protein-quality-control-in-neurodegenerative-diseases/magazine
    
43. Chaperone-Mediated Responses and Mitochondrial–Endoplasmic Reticulum Coupling: Emerging Insight into Alzheimer’s Disease - MDPI, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.mdpi.com/2073-4409/14/15/1179
    
44. Endoplasmic Reticulum Protein Quality Control Failure in Myelin Disorders - Frontiers, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/molecular-neuroscience/articles/10.3389/fnmol.2016.00162/full
    
45. Tümörogenezisde endoplazmik retikulum stres cevabının rolü - DergiPark, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://dergipark.org.tr/en/pub/cumj/issue/42403/480539
    
46. Unraveling the roles of endoplasmic reticulum-associated degradation in metabolic disorders - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ağustos 1, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10339828/
    
47. TiKiPedi Yayın Anayasası.docx