Nükleik Asit Sentez Süreçleri ve Bu Süreçleri Engelleyen İnhibitörlerin Moleküler Düzeyde İncelenmesi

Giriş

Hücresel yaşamın devamlılığı ve bir organizmanın varlığını sürdürebilmesi, genetik bilginin hem muhafaza edilmesi hem de nesilden nesile tutarlı bir şekilde aktarılmasına bağlı temel bir zorunluluğa dayanır. Bu hayati vazife, deoksiribonükleik asit (DNA) molekülünün çift sarmal yapısında şifrelenmiş olan talimatlar bütünü aracılığıyla yerine getirilir. Bu bilginin korunması ve aktarılması, iki temel moleküler süreç üzerine inşa edilmiştir: DNA'nın, kendisinin birebir kopyasını ürettiği replikasyon ve DNA'daki bilginin, protein sentezi gibi hücresel işlevlerde kullanılmak üzere ribonükleik asit (RNA) moleküllerine kopyalandığı transkripsiyon.¹ Bu iki süreç, adeta hayatın moleküler alfabesiyle yazılmış olan kitabın hem çoğaltılmasını hem de okunmasını temin eden, son derece hassas ve karmaşık mekanizmalardır. Bu mekanizmaların kesintisiz ve hatasız bir şekilde işlemesi, canlılığın en temel şartıdır.

Bu raporun amacı, hayatın devamı için bu denli merkezi bir role sahip olan nükleik asit sentez süreçlerinin, hangi moleküler mekanizmalarla durdurulabildiğini veya engellenebildiğini (inhibisyon) derinlemesine incelemektir. Bu inhibisyon mekanizmalarının anlaşılması, çift yönlü bir öneme sahiptir. Bir yandan, kanser gibi kontrolsüz hücre bölünmesiyle karakterize hastalıkların veya bakteri ve virüs gibi patojenlerin sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde kullanılan terapötik ajanların geliştirilmesine imkân tanımaktadır.³ Diğer yandan ise bu süreçlere dışarıdan yapılan müdahalelerin sonuçları, bu sistemlerin ne denli hassas dengeler üzerine kurulduğunu, ne kadar karmaşık bir nizamla işlediğini ve en küçük bir parçadaki değişikliğin bütünün işleyişini nasıl etkileyebildiğini gözler önüne sermektedir. Rapor, bu çerçevede öncelikle replikasyon ve transkripsiyonun temel mekanizmalarını bilimsel bir zeminde açıklayacak, ardından bu süreçleri hedef alan başlıca inhibitör sınıflarını (topoizomeraz inhibitörleri, RNA polimeraz inhibitörleri, nükleozid analogları ve interkale edici ajanlar) güncel bilimsel bulgular ışığında detaylandıracak ve son olarak bu verileri bütüncül bir kavramsal çerçevede analiz edecektir.

Bilimsel Açıklama ve Güncel Bulgular

Bölüm 1: Nükleik Asit Sentezinin Temel Mekanizmaları

1.1. DNA Replikasyonu: Genetik Bilginin Muhafazası

1.1.1. Sürecin Genel Çerçevesi

DNA replikasyonu, mevcut bir çift sarmal DNA molekülünün kalıp olarak kullanılmasıyla, kendisiyle tamamen aynı genetik bilgiyi taşıyan iki yeni DNA molekülünün sentezlendiği biyolojik bir süreçtir.¹ Bu süreç, "yarı-korunumlu" (semikonservatif) olarak adlandırılan bir modelle işler. Bu modele göre, replikasyon tamamlandığında ortaya çıkan her bir yeni DNA çift sarmalı, bir adet eski (ebeveyn) zincir ve bir adet yeni sentezlenmiş zincirden meydana gelir.⁶ Bu mekanizma, genetik bilginin kopyalanması sırasında hata olasılığını en aza indiren ve bilginin aslına uygun bir şekilde sonraki hücre nesillerine aktarılmasını temin eden temel bir ilke olarak işlev görür.

1.1.2. Replikasyonun Aşamaları ve Görevli Enzimler

DNA replikasyon süreci, tek bir molekülün faaliyetiyle değil, her biri belirli bir görevi yerine getirmek üzere görevlendirilmiş çok sayıda enzim ve proteinin oluşturduğu "replizom" adı verilen moleküler bir makinenin yüksek derecede koordineli faaliyetiyle yürütülür.⁷ Bu süreç, temel olarak başlama, uzama ve sonlanma olmak üzere üç aşamada incelenebilir.

Başlama (Initiation): Replikasyon, DNA molekülü üzerinde rastgele bir noktadan değil, "replikasyon orijini" (ori) olarak isimlendirilen özel nükleotid dizilerinden başlatılır.⁸ Bu orijin bölgelerinin sayısı ve yapısı, canlıların karmaşıklık düzeyine göre farklılık gösterir. Örneğin, prokaryotik canlıların görece daha küçük ve dairesel olan kromozomlarında genellikle tek bir replikasyon orijini bulunurken, çok daha büyük ve doğrusal kromozomlara sahip ökaryotik hücrelerde binlerce farklı orijin noktası bulunur.¹ Bu çoklu orijin sistemi, devasa ökaryotik genomun hücre bölünmesi için gereken kısa süre içinde tamamen kopyalanabilmesini sağlayan verimli bir düzenlemedir.
Sarmalın Açılması: Replikasyonun başlayabilmesi için öncelikle DNA'nın birbirine hidrojen bağlarıyla bağlı olan iki zincirinin ayrılması gerekir. Bu işlem, ATP hidrolizinden elde edilen enerjiyi kullanan DNA helikaz enzimi tarafından gerçekleştirilir. Helikaz, replikasyon çatalı adı verilen yapı boyunca ilerleyerek çift sarmalı bir fermuar gibi açar.⁷ Sarmal açıldığında, ayrılan zincirlerin tekrar birleşerek çift sarmal oluşturması, tek zincire bağlanan proteinler (SSB) tarafından engellenir. Bu proteinler, kalıp olarak kullanılacak zincirlerin açık kalmasını sağlar.⁷ Sarmalın bir bölgesinin açılması, geri kalan kısımlarda aşırı bükülme ve topolojik bir gerilime neden olur. Bu gerilim, topoizomeraz enzimleri (prokaryotlarda spesifik bir türü olan DNA giraz) tarafından giderilir. Bu enzimler, DNA zincirlerinde geçici kırıklar oluşturup sarmalın gevşemesini sağladıktan sonra bu kırıkları tekrar onararak replikasyon makinesinin sorunsuzca ilerlemesine olanak tanır.⁷
Uzama (Elongation): DNA polimeraz enzimleri, yeni bir DNA zincirini sıfırdan başlatma yeteneğine sahip değildir; senteze başlayabilmek için mevcut bir zincirin 3' ucuna ihtiyaç duyarlar. Bu başlangıç noktası, primaz adı verilen bir enzim tarafından sentezlenen, yaklaşık 5-15 nükleotid uzunluğunda kısa bir RNA parçası olan "primer" ile sağlanır.⁷ Primer sentezlendikten sonra, replikasyonun asıl sentez enzimi olan DNA polimeraz (prokaryotlarda Pol III, ökaryotlarda Polimeraz α, δ ve ε) devreye girer. DNA polimeraz, kalıp DNA zincirini okuyarak, ona uygun olan serbest deoksinükleotid trifosfatları (dNTP'ler) primerin 3' ucuna eklemeye başlar. Bu ekleme işlemi, daima 5' ucundan 3' ucuna doğru tek bir yönde ilerler.⁷
Kesintisiz ve Kesintili Sentez: DNA'nın iki zinciri antiparalel (birbirine zıt yönlü) olduğu için ve DNA polimeraz sadece 5'→3' yönünde sentez yapabildiği için, iki yeni zincirin sentezlenme biçimi farklılık gösterir. Replikasyon çatalının ilerleme yönüyle aynı yönde olan kalıp zincir (3'→5' yönlü), kesintisiz zincir (leading strand) olarak adlandırılır ve tek bir primerden başlayarak sürekli bir şekilde sentezlenir. Diğer kalıp zincir (5'→3' yönlü) ise, replikasyon çatalının ilerleme yönünün tersine doğru sentezlenmek zorundadır. Bu sorun, bu zincirin Okazaki parçacıkları adı verilen kısa DNA fragmanları halinde, parça parça sentezlenmesiyle çözülür. Her bir Okazaki parçacığı için ayrı bir RNA primeri sentezlenir ve DNA polimeraz bu primerlerden başlayarak bir sonraki parçacığa kadar olan bölümü sentezler. Bu zincire kesintili zincir (lagging strand) denir.⁶ Bu mekanizma, enzimin tek yönlü çalışma kuralına rağmen, iki zıt yönlü zincirin eş zamanlı olarak kopyalanabilmesini sağlayan son derece mükemmel bir çözümdür.
Sonlanma (Termination): Sentez tamamlandığında, kesintili zincirdeki RNA primerleri, 5'→3' ekzonükleaz aktivitesine sahip olan DNA polimeraz I (veya ökaryotik eşdeğerleri) tarafından zincirden çıkarılır ve oluşan boşluklar yine aynı enzim tarafından DNA nükleotidleri ile doldurulur.⁷ Son adımda, Okazaki parçacıkları arasında kalan fosfodiester bağı boşlukları, DNA ligaz enzimi tarafından birleştirilerek, kesintisiz ve bütüncül bir DNA zinciri meydana getirilir.⁶

1.1.3. Hata Düzeltme Mekanizmaları (Proofreading)

Genetik bilginin aslına sadık kalarak kopyalanması hayati önem taşıdığından, replikasyon sürecinde hata oranının minimum seviyede tutulması gerekir. Bu amaçla, sistemin içine yerleştirilmiş bir kalite kontrol mekanizması işler. DNA polimeraz enzimlerinin büyük bir kısmı, polimerizasyon aktivitelerine ek olarak 3'→5' ekzonükleaz aktivitesine de sahiptir. Bu özellik, enzimin "düzeltme okuması" (proofreading) yapmasına olanak tanır. Sentez sırasında yanlış bir nükleotid eklendiğinde, polimeraz bunu fark eder, geri dönerek hatalı nükleotidi kesip çıkarır ve yerine doğrusunu ekledikten sonra senteze devam eder.¹ Bu aktif denetim mekanizması, replikasyonun hata oranını yaklaşık 1000 kat azaltarak, genetik bilginin bozulmadan aktarılmasını sağlayan temel bir güvence sistemidir.

1.2. RNA Transkripsiyonu: Genetik Bilginin Aktarımı

1.2.1. Sürecin Genel Çerçevesi

Transkripsiyon, DNA'da depolanmış olan genetik bilginin, hücresel işlevleri yerine getirecek olan proteinlerin sentezinde veya diğer düzenleyici görevlerde kullanılmak üzere bir RNA molekülüne kopyalandığı süreçtir.¹¹ Bu süreç, replikasyondan farklı olarak, genomun tamamını değil, sadece belirli gen bölgelerini hedefler. Sürecin merkezinde, DNA'yı bir kalıp olarak kullanarak ribonükleotidlerden bir RNA zinciri sentezleyen RNA polimeraz enzimi yer alır.¹⁴

1.2.2. Transkripsiyonun Aşamaları

Transkripsiyon süreci de replikasyona benzer şekilde başlama, uzama ve sonlanma aşamalarından oluşur.

Başlama (Initiation): Transkripsiyon, genin başlangıcından hemen önceki (upstream) bölgede yer alan ve promotör olarak adlandırılan özel bir DNA dizisinin RNA polimeraz tarafından tanınmasıyla başlar.¹³ Prokaryotlarda RNA polimeraz, sigma (σ) faktörü adı verilen bir alt birim aracılığıyla promotöre doğrudan bağlanabilir. Ökaryotlarda ise bu süreç daha karmaşıktır. Ökaryotik RNA polimeraz II, promotöre doğrudan bağlanamaz; bunun yerine, genel transkripsiyon faktörleri (GTF'ler) adı verilen bir dizi yardımcı proteinin promotör bölgesine (özellikle TATA kutusu gibi dizilere) bağlanarak bir ön-başlama kompleksi oluşturması gerekir. Ancak bu kompleks kurulduktan sonra RNA polimeraz II bölgeye yerleşebilir.¹¹ Bu çok adımlı ve çok faktörlü başlama mekanizması, gen ifadesinin çok daha hassas bir şekilde düzenlenmesine olanak tanır.
Uzama (Elongation): RNA polimeraz promotöre bağlandıktan sonra, DNA çift sarmalını yerel olarak açarak bir "transkripsiyon balonu" oluşturur. Enzim, DNA zincirlerinden birini (kalıp zincir veya anlamlı olmayan zincir) kalıp olarak kullanarak 3'→5' yönünde okur. Bu okumaya uygun olarak, serbest ribonükleotid trifosfatları (ATP, UTP, CTP, GTP) kullanarak büyüyen RNA zincirinin 3' ucuna yeni nükleotitler ekler. Böylece yeni RNA zinciri, 5'→3' yönünde sentezlenmiş olur.¹¹ Sentez sırasında geçici bir DNA-RNA hibrit sarmalı oluşur, ancak polimeraz ilerledikçe RNA zinciri kalıptan ayrılır ve DNA sarmalı enzimin arkasından tekrar kapanır.¹¹
Sonlanma (Termination): RNA polimeraz, genin sonunda yer alan ve sonlandırıcı (terminatör) olarak adlandırılan özel DNA dizilerine ulaştığında transkripsiyonu durdurur. Bu sinyal dizileri, yeni sentezlenen RNA'nın belirli bir ikincil yapı (örneğin bir firkete yapısı) oluşturmasına neden olabilir, bu da polimerazın DNA'dan ayrılmasını tetikler. Sentezlenen RNA transkripti ve RNA polimeraz enzimi DNA'dan serbest bırakılır ve transkripsiyon süreci sonlanır.¹¹

1.2.3. Prokaryotik ve Ökaryotik RNA Polimerazlar Arasındaki Farklılıklar

Prokaryotik ve ökaryotik hücrelerdeki transkripsiyon mekanizmaları, temel prensipler açısından benzerlik gösterse de, kullanılan enzimlerin yapısı ve sürecin düzenlenmesi açısından önemli farklılıklar barındırır. Bu farklılıklar, seçici inhibitörlerin geliştirilmesi için moleküler bir zemin oluşturur.

Enzim Çeşitliliği: Prokaryotlarda, tüm RNA türlerinin (mRNA, tRNA, rRNA) sentezinden sorumlu tek bir tip RNA polimeraz enzimi bulunur.¹² Buna karşılık, ökaryotik hücrelerin çekirdeğinde, farklı gen sınıflarının transkripsiyonuna özelleşmiş üç ana RNA polimeraz görev yapar: RNA polimeraz I ribozomal RNA (rRNA) genlerini, RNA polimeraz II protein kodlayan genleri (mRNA) ve bazı küçük nükleer RNA'ları (snRNA), RNA polimeraz III ise taşıyıcı RNA (tRNA) ve 5S rRNA gibi diğer küçük RNA'ları sentezler.¹²
Yapısal Karmaşıklık: Bakteriyel RNA polimeraz, tipik olarak beş alt birimden (α₂, β, β', ω) oluşan bir çekirdek enzime sahiptir.¹⁸ Ökaryotik RNA polimerazlar ise 8 ila 14 farklı alt birimden oluşan çok daha karmaşık moleküler makinelerdir.¹⁹ Bununla birlikte, bu karmaşıklığa rağmen, temel katalitik işlevden sorumlu olan en büyük iki alt birim (ökaryotlarda RPB1 ve RPB2), bakteriyel enzimdeki β' ve β alt birimleri ile hem dizi hem de üç boyutlu yapı bakımından belirgin bir homoloji gösterir.¹⁹ Bu durum, temel katalitik mekanizmanın korunmuş olduğunu, ancak ökaryotik sistemlerde ek alt birimler aracılığıyla daha karmaşık düzenleyici katmanların eklendiğini düşündürmektedir.

Bölüm 2: Sentez Süreçlerini Hedefleyen İnhibitörlerin Sınıflandırılması ve Etki Mekanizmaları

Nükleik asit sentez süreçlerinin hayati önemi, bu süreçleri hedef alan moleküllerin güçlü terapötik potansiyele sahip olmasını sağlamıştır. Bu inhibitörler, etki ettikleri hedef moleküle veya sürece göre çeşitli sınıflara ayrılır. Aşağıdaki tablo, bu raporun ilerleyen kısımlarında detaylandırılacak olan ana inhibitör sınıflarını, hedeflerini, etki mekanizmalarını ve klinik uygulama alanlarını özetlemektedir. Bu tablo, farklı inhibisyon stratejilerinin (enzim zehirleme, katalitik inhibisyon, sahte yapı taşı sunma, fiziksel engelleme) sistematik bir karşılaştırmasını sunarak, moleküler düzeydeki müdahalelerin ne kadar çeşitli ve hedefe özgü olduğunu göstermektedir.

Tablo 1: DNA ve RNA Sentez İnhibitörlerinin Sınıflandırılması ve Etki Mekanizmaları

İnhibitör Sınıfı	Hedef Molekül/Süreç	Temel Etki Mekanizması	Özgüllük/Seçicilik Kaynağı	Temsilci Ajanlar	Klinik Uygulama Alanı
Topoizomeraz İnhibitörleri	DNA Topoizomeraz I/II (Prokaryotlarda DNA Giraz)	Enzim-DNA "bölünebilir kompleksinin" stabilize edilmesiyle geri döndürülemez DNA kırıklarının meydana getirilmesi (Zehirler) veya enzimin katalitik döngüsünün engellenmesi (Katalitik İnhibitörler).	Prokaryotik (Giraz) ve ökaryotik (Topoizomeraz II) enzimler arasındaki yapısal farklılıklar.	Kinolonlar (Siprofloksasin), Kamptotesinler (İrinotekan), Epipodofilotoksinler (Etoposid), Antrasiklinler (Doksorubisin).	Antibakteriyel, Antikanser.
RNA Polimeraz İnhibitörleri	DNA'ya bağımlı RNA Polimeraz	Enzimin β alt birimine bağlanarak, uzayan RNA zincirinin çıkış kanalının fiziksel olarak bloke edilmesi.	Bakteriyel ve insan RNA polimerazları arasındaki yapısal ve işlevsel farklılıklar.	Rifamisinler (Rifampisin).	Antibakteriyel (Öz. Tüberküloz).
Nükleozid/Nükleotid Analogları	DNA Polimeraz / Ters Transkriptaz	Hücresel veya viral kinazlar tarafından trifosfat formuna dönüştürüldükten sonra, uzayan nükleik asit zincirine dahil edilerek zincir sonlanmasına neden olunması.	İlk fosforilasyonun virüse özgü kinazlarca (örn. HSV Timidin Kinaz) gerçekleştirilmesi veya enzimin (örn. HIV Ters Transkriptaz) analoğa karşı doğal substrattan daha yüksek afinite göstermesi.	Asiklovir, Zidovudin (AZT), Tenofovir.	Antiviral.
İnterkale Edici Ajanlar	DNA Çift Sarmalı	Düzlemsel (planar) moleküler yapılarının DNA baz çiftleri arasına girmesi (interkalasyon) ile DNA'nın yapısal bütünlüğünün bozulması ve polimerazların ilerlemesinin engellenmesi.	Genellikle seçiciliği düşüktür, hızla bölünen hücreleri (kanser hücreleri) daha fazla etkiler.	Antrasiklinler (Doksorubisin, Daunorubisin), Aktinomisin D.	Antikanser, Antibakteriyel.

2.1. DNA Topolojisini Düzenleyen Enzimleri Hedef Alan Ajanlar: Topoizomeraz İnhibitörleri

2.1.1. İşleyiş Mekanizması: "Zehirler" ve "Katalitik İnhibitörler"

Topoizomeraz inhibitörleri, etki mekanizmalarına göre temel olarak iki ana sınıfa ayrılır. Bu sınıflandırma, enzimin normal işlevinin ne şekilde sabote edildiğini ortaya koyar.

Topoizomeraz Zehirleri (Poisons): Bu sınıftaki ajanlar, topoizomerazların katalitik döngüsündeki kritik bir ara basamağı hedefler. Normalde topoizomeraz, DNA zincirini keser, aktif bölgesindeki bir tirozin kalıntısı aracılığıyla DNA'nın 5' ucuna kovalent olarak bağlanır ve "bölünebilir kompleks" (cleavable complex) adı verilen geçici bir yapı oluşturur.²⁴ Topoizomeraz zehirleri, bu ara komplekse bağlanarak onu stabilize eder. Bu stabilizasyon, enzimin DNA'yı tekrar birleştirme (religasyon) adımını gerçekleştirmesini engeller. Sonuç olarak, replikasyon çatalı bu stabilize edilmiş komplekse ulaştığında, geçici olan tek veya çift zincir kırıkları kalıcı ve onarılamaz hale gelir. Bu durum, hücreyi apoptoz (programlanmış hücre ölümü) sürecine sokan ölümcül bir DNA hasarına yol açar.²⁴ Bu mekanizma, enzimin kendi normal aktivitesinin, hücre için yıkıcı bir silaha dönüştürüldüğü bir "işlevsel sabotaj" olarak nitelendirilebilir. Klinik olarak onaylanmış topoizomeraz inhibitörlerinin büyük çoğunluğu bu mekanizma üzerinden etki etmektedir.²⁴
Topoizomeraz Katalitik İnhibitörleri: Zehirlerin aksine, bu ajanlar bölünebilir kompleksi stabilize etmezler. Bunun yerine, enzimin katalitik döngüsünün diğer adımlarını engellerler. Örneğin, enzimin ATP'ye bağlanmasını veya ATP'yi hidroliz etmesini engelleyerek (özellikle Tip II topoizomerazlar için) ya da enzimin DNA'ya ilk etapta bağlanmasını önleyerek işlev görürler. Bu şekilde, DNA'da doğrudan bir kırık oluşumuna yol açmadan enzimin topolojik düzenleme görevini yapmasını engellerler.²⁴

2.1.2. Seçiciliğin Temeli: DNA Giraz vs. Topoizomeraz II

Topoizomeraz inhibitörlerinin terapötik olarak kullanılabilmesi, prokaryotik ve ökaryotik hücrelerdeki topoizomeraz enzimleri arasındaki yapısal ve işlevsel farklılıklara dayanır.

Prokaryotik Hedef: DNA Giraz: Bakterilerde bulunan Tip IIA topoizomeraz olan DNA giraz, ökaryotik topoizomerazlardan farklı olarak, DNA'ya negatif süper-sarmallar ekleme yeteneğine sahiptir. Bu işlev, bakteriyel kromozomun kompakt hale getirilmesi ve replikasyon için gereklidir.⁵ DNA giraz, GyrA ve GyrB alt birimlerinden oluşan bir heterotetramer (A₂B₂) yapısındadır.⁵ Kinolon ve florokinolon grubu antibiyotikler (örneğin, siprofloksasin), spesifik olarak bu bakteriyel DNA girazın GyrA alt birimini hedefler.
Ökaryotik Hedef: Topoizomeraz II: İnsan hücreleri de dahil olmak üzere ökaryotlarda bulunan Topoizomeraz II (izoformları α ve β), DNA girazın aksine negatif süper-sarmal eklemez, bunun yerine DNA'daki dolaşıklıkları (katenanları) çözerek kromozomların hücre bölünmesi sırasında doğru bir şekilde ayrılmasını sağlar.²⁷ Ökaryotik Topoizomeraz II, tek bir polipeptit zincirinin dimerleşmesiyle oluşan bir homodimer (A₂) yapısındadır.⁵

Bu iki enzim arasındaki alt birim kompozisyonu (A₂B₂ vs. A₂) ve üç boyutlu yapıdaki farklılıklar, kinolonların neden seçici olarak bakteri DNA girazını inhibe edip insan topoizomeraz II'sine çok daha az etki ettiğini açıklar. Bu moleküler düzeydeki farklılık, ilacın "terapötik penceresini" oluşturur ve ilacın konakçıya zarar vermeden patojeni hedef almasını sağlar.

2.1.3. Güncel Araştırmalar

Topoizomeraz inhibitörleri, hem antibakteriyel hem de antikanser tedavinin temel taşlarından olmaya devam etmektedir. Kanser tedavisinde, Topoizomeraz I'i hedefleyen kamptotesin türevleri (irinotekan, topotekan) ve Topoizomeraz II'yi hedefleyen epipodofilotoksinler (etoposid, teniposid) ve antrasiklinler (doksorubisin) yaygın olarak kullanılmaktadır.²⁵ Güncel araştırmalar, bu ilaçların yan etkilerini azaltmak, kanser hücrelerinde gelişen direnç mekanizmalarını aşmak ve terapötik etkinliği artırmak için yeni nesil inhibitörlerin geliştirilmesine odaklanmıştır. Bu kapsamda, daha stabil kimyasal yapılara sahip olan veya farklı DNA hasar yanıt yollarıyla sinerji oluşturabilecek yeni moleküller (örneğin, indenoisokinolinler) klinik ve preklinik çalışmalarda incelenmektedir.³⁰

Antibakteriyel alanda ise, florokinolonlara karşı artan direnç ciddi bir küresel sağlık sorunudur. Bu direnç, genellikle DNA girazın kinolon bağlanma bölgesindeki (QRDR) mutasyonlardan kaynaklanmaktadır.³⁵ Bu sorunu aşmak için yapılan araştırmalar, enzimin farklı bölgelerini hedefleyen yeni inhibitörlerin keşfine yönelmiştir. Ayrıca, hem DNA girazı hem de bakterilerdeki diğer bir Tip II topoizomeraz olan Topoizomeraz IV'ü aynı anda hedefleyen "çift hedefli" inhibitörlerin geliştirilmesi, direnç gelişimini yavaşlatmak için umut vadeden bir strateji olarak görülmektedir.³⁷

2.2. Transkripsiyon Mekanizmasını Hedef Alan Ajanlar: RNA Polimeraz İnhibitörleri

2.2.1. İşleyiş Mekanizması (Rifampisin Örneği)

Rifamisinler (örneğin, rifampisin), özellikle tüberküloz tedavisinde kullanılan güçlü bir antibiyotik sınıfıdır. Bu moleküllerin etki mekanizması, transkripsiyon sürecinin uzama aşamasını hedef alan özgün bir stratejiye dayanır. Rifampisin, bakteriyel RNA polimeraz enziminin β alt birimi üzerinde, aktif merkeze yakın ancak ondan farklı bir cebe bağlanır.⁷ Bu bağlanma, enzimin promotöre bağlanmasını veya transkripsiyonu başlatarak ilk birkaç nükleotidi (dinükleotid veya trinükleotid) sentezlemesini engellemez. Ancak, RNA zinciri 2-3 nükleotid uzunluğuna ulaştığında, rifampisin molekülü, uzayan RNA zincirinin enzimden çıkması gereken kanalı fiziksel olarak bloke eder (sterik engelleme). Bu blokaj, RNA zincirinin daha fazla uzamasını imkânsız hale getirir ve transkripsiyonun erken bir aşamada sonlanmasına neden olur.⁷ Bu, adeta bir makinenin ürün çıkış bandının tıkanması gibidir; makine çalışmaya başlar ancak ürününü dışarı veremediği için süreç durur.

2.2.2. Terapötik Pencere ve Seçicilik

Rifampisinin klinik olarak etkili ve güvenli bir antibiyotik olmasının temel nedeni, bakteriyel ve insan RNA polimerazları arasındaki yapısal farklılıklardır. Her ne kadar enzimin temel katalitik alt birimleri korunmuş olsa da, rifampisinin bağlandığı β alt birimindeki cep, ökaryotik RNA polimeraz II'de (RPB2 alt birimi) farklı bir amino asit dizilimine ve üç boyutlu yapıya sahiptir.¹⁹ Bu yapısal farklılık, rifampisinin insan RNA polimerazına bağlanma afinitesinin son derece düşük olmasını sağlar. Bu sayede ilaç, konakçı hücrelerin transkripsiyon mekanizmalarına önemli bir zarar vermeden, seçici olarak bakteriyel enzimi inhibe edebilir.⁴² Bu yüksek seçicilik, ilacın etkili bir terapötik pencereye sahip olmasını sağlar ve tüberküloz gibi uzun süreli tedavi gerektiren enfeksiyonlarda kullanılabilmesine olanak tanır.

2.3. Nükleik Asit Yapı Taşlarını Taklit Eden Ajanlar: Nükleozid ve Nükleotid Analogları

2.3.1. Genel İşleyiş Mekanizması

Nükleozid ve nükleotid analogları, özellikle antiviral tedavide devrim yapmış bir ilaç sınıfıdır. Bu moleküller, DNA veya RNA'nın doğal yapı taşları olan deoksinükleozidleri veya nükleozidleri taklit edecek şekilde tasarlanmış sentetik bileşiklerdir.⁴⁶ Temel etki mekanizmaları, "sahte yapı taşı" olarak işlev görerek nükleik asit zincirinin uzamasını sonlandırmaktır. Süreç şu şekilde işler: Analog, hücre içine alındıktan sonra, DNA polimeraz veya viral ters transkriptaz gibi polimeraz enzimleri tarafından doğal bir substrat gibi tanınır ve uzamakta olan nükleik asit zincirine dahil edilir. Ancak bu analogların kilit bir yapısal özelliği vardır: şeker (riboz veya deoksiriboz) halkasının 3' pozisyonunda, bir sonraki nükleotidin bağlanması için gerekli olan hidroksil (-OH) grubu bulunmaz. Bu grubun yerine genellikle bir azido (-N₃) grubu, bir hidrojen atomu veya başka bir modifiye grup yerleştirilmiştir.⁴⁸ 3'-OH grubunun yokluğu, polimerazın bir sonraki nükleotidi eklemek için gerekli olan fosfodiester bağını kurmasını imkânsız hale getirir. Sonuç olarak, nükleik asit sentezi o noktada geri döndürülemez bir şekilde durur ve bu durum viral replikasyonun engellenmesine yol açar.⁴⁶

2.3.2. Aktivasyonun Özgüllüğü: Ön-İlaç (Prodrug) Stratejisi

Bu analogların birçoğunun en dikkat çekici özelliklerinden biri, hücreye alındıklarında biyolojik olarak inaktif olan "ön-ilaçlar" (prodrugs) olmalarıdır. Polimerazlar tarafından tanınabilmeleri ve zincire dahil edilebilmeleri için, öncelikle aktif trifosfat formlarına dönüştürülmeleri gerekir. Bu aktivasyon, hücre içindeki kinaz enzimleri tarafından gerçekleştirilen üç aşamalı bir fosforilasyon süreciyle sağlanır.⁵⁰ Bu çok adımlı aktivasyon süreci, ilacın seçiciliğini artırmak için özel bir strateji sunar. Seçicilik, genellikle ya aktivasyon sürecinin kendisindeki bir özgüllüğe ya da hedef polimerazın analoğa olan tercihine dayanır.

Örnek 1: Asiklovir ve Viral Kinaz Bağımlılığı: Herpes simpleks virüsü (HSV) ve varicella-zoster virüsü (VZV) tedavisinde kullanılan asiklovir, seçiciliğin aktivasyon basamağında nasıl sağlandığının klasik bir örneğidir. Asiklovir, aktif trifosfat formuna dönüşebilmek için ilk fosforilasyon adımına ihtiyaç duyar. Bu ilk ve en kritik adım, virüsün kendi genomunda kodladığı ve enfekte hücrede ürettiği viral timidin kinaz (TK) enzimi tarafından yüksek bir verimlilikle katalizlenir. Sağlıklı, yani virüsle enfekte olmamış konakçı hücrelerin kendi kinazları, asikloviri bir substrat olarak çok zayıf bir şekilde tanır ve onu fosforillemez.⁵⁴ Bu sayede, asiklovir sadece virüsün bulunduğu hücrelerde yoğun bir şekilde aktif forma dönüştürülür. Aktifleşen asiklovir trifosfat, daha sonra viral DNA polimerazı inhibe eder ve zincir sonlanmasına yol açar.⁵⁷ Bu mekanizma, ilacın etkisini sadece enfekte hücrelerle sınırlayarak olağanüstü bir seçicilik ve dolayısıyla düşük bir toksisite profili sunar.
Örnek 2: Zidovudin (AZT) ve Ters Transkriptaz Afinitesi: İnsan immün yetmezlik virüsü (HIV) tedavisinde kullanılan ilk ilaçlardan olan zidovudin (AZT), farklı bir seçicilik mekanizması sergiler. AZT, konakçı hücre kinazları tarafından fosforillenerek aktif AZT-trifosfat formuna dönüştürülür. Bu durumda seçicilik, aktivasyon basamağında değil, hedef enzimin kendisindedir. HIV, genetik materyali RNA olan bir retrovirüstür ve genomunu konakçı DNA'sına entegre edebilmek için RNA'yı DNA'ya kopyalayan ters transkriptaz (reverse transcriptase) adı verilen bir enzime sahiptir. AZT-trifosfat, bu viral ters transkriptaz enzimine, konakçı hücrenin kendi DNA polimerazlarına kıyasla yaklaşık 100 kat daha yüksek bir afinite (bağlanma eğilimi) gösterir.⁴⁹ Bu yüksek afinite, ilacın tercihli olarak viral DNA sentezini (ters transkripsiyon) inhibe etmesini ve konakçı DNA replikasyonuna çok daha az zarar vermesini sağlar.⁵⁹

2.3.3. Güncel Gelişmeler

Nükleozid analogları alanındaki araştırmalar, antiviral tedavinin sınırlarını genişletmeye devam etmektedir. Güncel çalışmalar, viral direnç gelişimini (genellikle viral kinaz veya polimerazdaki mutasyonlar yoluyla olur) aşmayı, etki spektrumunu genişletmeyi (birden fazla virüse karşı etkili olmak) ve ilaçların biyoyararlanımını artırmayı hedeflemektedir.⁶² Bu amaçla, ilacın hücre içine daha kolay girmesini veya hedefe daha verimli ulaşmasını sağlayan yeni "prodrug" stratejileri geliştirilmektedir.⁶⁴ Ayrıca, farklı nükleozid analoglarının kombinasyon halinde kullanılması veya nükleozid analoglarının diğer antiviral mekanizmalara sahip ilaçlarla birleştirilmesi, sinerjistik etkiler oluşturarak tedavi başarısını artırmakta ve direnç gelişimini geciktirmektedir.⁶⁵ COVID-19 pandemisi gibi yeni ortaya çıkan viral tehditlere karşı, remdesivir gibi nükleotid analoglarının hızlı bir şekilde geliştirilmesi ve kullanıma sunulması, bu ilaç sınıfının önemini bir kez daha ortaya koymuştur.⁴⁶

2.4. DNA Sarmalının Yapısını Bozan Ajanlar: İnterkale Edici Moleküller

2.4.1. İşleyiş Mekanizması

Bu sınıftaki inhibitörler, enzimleri doğrudan hedeflemek yerine, nükleik asit sentezinin kalıbı olan DNA molekülünün kendisinin yapısal bütünlüğünü bozarak etki gösterirler. Doksorubisin ve daunorubisin gibi antrasiklin grubu antikanser ajanları, bu mekanizmanın en bilinen örnekleridir. Bu moleküller, kimyasal yapılarında bulunan düzlemsel (planar) aromatik halka sistemleri sayesinde, DNA çift sarmalındaki üst üste dizilmiş baz çiftlerinin arasına fiziksel olarak girerler.⁷ Bu olaya interkalasyon denir.⁶⁹

DNA baz çiftleri arasına bir molekülün girmesi, DNA'nın normal üç boyutlu yapısını ciddi şekilde bozar. Sarmalın lokal olarak açılmasına, bükülmesine ve uzamasına neden olur. Bu yapısal bozulma, DNA'yı kalıp olarak kullanan tüm süreçler için bir engel teşkil eder. DNA helikaz ve RNA polimeraz gibi enzimlerin DNA üzerinde ilerlemesi fiziksel olarak engellenir, bu da hem replikasyonun hem de transkripsiyonun inhibe edilmesine yol açar.⁶⁷ Ayrıca, doksorubisin gibi bazı interkale edici ajanların çoklu etki mekanizmaları vardır. İnterkalasyona ek olarak, bu moleküller aynı zamanda topoizomeraz II zehiri olarak da işlev görerek DNA'da çift zincir kırıklarına neden olur ve hücre içinde serbest oksijen radikalleri üreterek DNA'ya ve diğer hücresel bileşenlere ek oksidatif hasar verirler.⁶⁷ Bu çok yönlü saldırı, özellikle hızla bölünen kanser hücreleri üzerinde güçlü bir sitotoksik (hücre öldürücü) etki meydana getirir. Ancak, DNA'yı doğrudan hedef aldıkları için seçicilikleri genellikle düşüktür ve bu durum, sağlıklı ve hızla bölünen hücrelerde (kemik iliği, saç folikülleri gibi) de toksisiteye yol açarak ciddi yan etkilere neden olabilir.⁶⁸

Kavramsal Analiz

Bilimsel verilerin sunumunun ardından, bu bulguların işaret ettiği daha derin manaları ve kavramsal sonuçları incelemek, olguları sadece mekanik bir düzeyde anlamanın ötesine geçerek bütüncül bir bakış açısı geliştirmeyi mümkün kılar. Bu bölümde, nükleik asit sentezi ve inhibisyonu mekanizmaları, "nizam, gaye ve sanat", "indirgemeci yaklaşımların eleştirisi" ve "hammadde ile sanat arasındaki ayrım" başlıkları altında analiz edilecektir.

3.1. Nizam, Gaye ve Sanat Analizi

Nükleik asit sentez süreçlerinin moleküler detayları incelendiğinde, karşılaşılan tablo, rastgele ve kendiliğinden gelişen olaylar dizisinden ziyade, her bir parçasının belirli bir amaca hizmet ettiği, hassas bir şekilde ayarlanmış ve çok katmanlı bir nizamı sergilemektedir. DNA replikasyonu sırasında görev alan onlarca farklı enzim ve proteinin ⁷, adeta bir senfoni orkestrasının üyeleri gibi, her birinin doğru zamanda, doğru yerde ve doğru işlevi yerine getirmesi, bu nizamın en açık göstergelerinden biridir. Helikazın sarmalı açması, topoizomerazın gerilimi gidermesi, primazın başlangıç işaretini koyması, polimerazın yazması ve ligazın boşlukları birleştirmesi, birbirine bağımlı ve mükemmel bir sıralama ile işleyen bir faaliyetin varlığını ortaya koyar. Bu parçaların bir araya geldiklerinde "genetik bilginin hatasız kopyalanması" gibi son derece anlamlı ve hayati bir sonuç üretmeleri, sistemin belirli bir gayeye yönelik olarak tertip edildiğini düşündürmektedir.

İnhibitörlerin etki mekanizmaları, bu nizamın ne kadar hassas ve kırılgan dengeler üzerine kurulduğunu ispatlar niteliktedir. Örneğin, bir topoizomeraz zehirinin, enzimin katalitik döngüsündeki sadece tek bir ara basamağı (bölünebilir kompleks) hedef alarak tüm replikasyon sürecini çökertmesi ²⁴, sistemdeki her bir adımın ne kadar kritik ve vazgeçilmez olduğunu gösterir. Benzer şekilde, bir nükleozid analoğunun 3' pozisyonundaki tek bir hidroksil grubunun yokluğu, trilyonlarca nükleotidden oluşan bir genomun kopyalanmasını tamamen durdurabilmektedir.⁵⁰ Böylesine hassas ve en ufak bir müdahaleye karşı bu denli duyarlı bir dengenin kurulmuş olması, rastlantısal süreçlerle açıklanması imkansız olan, belirli bir amaca yönelik bir düzenlemenin varlığına işaret eder.

Dahası, seçici inhibitörlerin varlığı, bu nizamın içindeki sanatlı farklılaşmayı gözler önüne serer. Bakteriyel DNA giraz ile insan topoizomeraz II'nin veya viral timidin kinaz ile insan timidin kinazının aynı temel işlevi görmelerine rağmen, yapısal olarak birbirlerinden ince detaylarla ayrılması ⁵, her bir sisteme adeta özgün bir "imza" atıldığını gösterir. Bu ince sanatsal farklılıklar, bir ilacın bir sistemi hedeflerken diğerine zarar vermemesini mümkün kılan hedefe yönelik müdahalelere olanak tanır. Bu durum, sadece genel bir nizamın değil, aynı zamanda her bir varlık türüne özgü, sanatlı ve ince ayarlanmış bir tertibin mevcudiyetine dair güçlü bir delil olarak değerlendirilebilir.

3.2. İndirgemeci ve Materyalist Safsataların Eleştirisi

Bilimsel literatürde, karmaşık biyolojik süreçleri açıklarken kullanılan dil, çoğu zaman olayın kendisindeki harikalığı perdeleyen ve felsefi olarak yanıltıcı olabilen bir "kısayol" niteliği taşır. Örneğin, "RNA polimeraz promotör bölgesini tanır ve oraya bağlanır" ¹¹ veya "ters transkriptaz, AZT'yi doğal timidin zanneder ve zincire ekler" ⁶¹ gibi ifadeler yaygın olarak kullanılır. Bu bölümde, bu tür bir dilin neden bir açıklama olmaktan çok bir isimlendirme olduğu ve faili mefule, yani etkeni edilgene atfeden bir safsata içerdiği analiz edilecektir.

"Tanımak", "seçmek", "zannetmek", "karar vermek" gibi fiiller, özünde şuur, irade ve bilgi gerektiren eylemlerdir. Oysa RNA polimeraz veya ters transkriptaz gibi moleküller, cansız atom yığınlarından ibarettir. Bu moleküllerin bir DNA dizisini "tanıması" veya bir molekülü diğeriyle "karıştırması" mümkün değildir. Bu dil, olayı basitleştirmek için kullanılan bir analojidir, ancak bu analoji, fiilin gerçek failini gizleyerek, işi yapan kudret ve iradeyi, işin yapıldığı aletin kendisine atfetme hatasına düşmektedir. Gerçekte olan, moleküllerin üç boyutlu şekillerine, yüzeylerindeki yük dağılımlarına ve termodinamik yasalara tabi olarak, en düşük enerji durumuna ulaşma eğilimiyle birbirleriyle etkileşime girmesinden ibarettir. Ancak asıl soru şudur: Nasıl olur da bu kör fizikokimyasal etkileşimler, "genetik bilginin okunması" veya "bir virüsün çoğalması" gibi son derece anlamlı ve amaca yönelik bir sonuç üretmektedir?

Bu indirgemeci dil, bu temel soruyu göz ard ederek, sürece bir isim takmakla (örneğin, "enzim tanır") onu açıkladığı yanılgısını doğurur. "Doğa kanunları" olarak adlandırılan yasalar da benzer bir işlev görür. Bu kanunlar, olayların nasıl işlediğini betimleyen matematiksel veya mantıksal tariflerdir; olayların neden o şekilde işlediğini veya o işleyişi kimin var ettiğini açıklamazlar. Kanunlar, bir ressamın fırça darbelerini tarif edebilir, ancak resmi yapan ressamın kendisi olamazlar. Dolayısıyla, faili cansız moleküllere veya soyut yasalara atfeden dil, nedensellik zincirini eksik bırakmakta ve asıl etkeni perdelemektedir.

3.3. Hammadde ve Sanat Ayrımı Analizi

Nükleik asit sentezi ve inhibisyonu konusu, varlıkların yapısını "hammadde" ve o hammaddeden inşa edilen "sanat" arasındaki derin fark üzerinden analiz etmek için son derece verimli bir zemin sunar. Bu analizin merkezinde, parçalarda bulunmayan özelliklerin, o parçaların belirli bir düzenle bir araya getirilmesiyle oluşan bütünde nasıl ortaya çıktığı sorusu yer alır.

Bu süreçlerin hammaddesi, temel elementlerdir: karbon, hidrojen, oksijen, azot ve fosfor atomları. Bu atomlardan amino asitler ve nükleotidler gibi daha karmaşık moleküller inşa edilir. Sanat eseri ise, bu temel yapı taşlarından tertip edilen DNA polimeraz enzimi, replizom kompleksi veya bir bütün olarak replikasyon sürecinin kendisidir. Hammadde olan tek tek amino asitlerin hiçbirinde "bilgiyi okuma", "kalıba göre sentez yapma", "hata tespit etme" veya "düzeltme" gibi özellikler bulunmaz. Bu özellikler, cansız ve akılsız amino asitlerin, belirli bir plana göre, son derece hassas bir üç boyutlu yapıda dizilmesiyle ortaya çıkan "bütüne" aittir. Şu sorular bu noktada önem kazanmaktadır: Hammaddede zerresi bulunmayan bu bilgi dolu işlevler, ondan inşa edilen sanat eserine nereden ve nasıl gelmiştir? Cansız bileşenler, kendilerinde olmayan bir planı ve işlevselliği takip ederek, nasıl olur da saniyede binlerce nükleotidi ⁷ neredeyse hatasız bir şekilde kopyalayan bir moleküler makineyi meydana getirmiştir?

Bu ayrım, inhibitörlerin etki mekanizmasında daha da çarpıcı bir şekilde görülür. Bir nükleozid analoğunun yapısının, doğal nükleozidden farkı sadece birkaç atomdan ibarettir; örneğin 3' pozisyonundaki bir -OH grubunun bir -N₃ grubuyla yer değiştirmesi. Hammadde seviyesindeki bu son derece küçük fark, sanat eserinin, yani bütün bir replikasyon sürecinin işleyişini tamamen durdurmaktadır. Bu durum, yapının ne kadar hassas, ne kadar amaca yönelik ve ne kadar ince bir sanatla tertip edildiğini gösterir. Parçalardaki en ufak bir değişikliğin, bütünün işlevini tamamen ortadan kaldırması, o bütünün özelliklerinin parçaların basit bir toplamı olmadığını, aksine o parçalara harici bir ilim, irade ve kudret ile giydirilmiş, sanatlı bir nitelik olduğunu düşündürmektedir.

Sonuç

Bu rapor boyunca sunulan bilimsel veriler ve yapılan kavramsal analizler, DNA ve RNA sentezi gibi temel hayati süreçlerin ve bu süreçleri hedef alan inhibitörlerin moleküler düzeyde incelenmesinin, karşımıza olağanüstü bir nizam, akıl almaz bir hassasiyet ve sanatlı bir tertip çıkardığını göstermektedir. Replikasyon ve transkripsiyon mekanizmalarında görevli onlarca enzimin mükemmel bir koordinasyonla, adeta tek bir amaç için çalışan bir fabrika gibi işlemesinden, sistemin kendi hatalarını düzelten dahili kalite kontrol mekanizmalarına kadar her detay, bu süreçlerin kör ve tesadüfi kuvvetlerin ürünü olamayacak kadar karmaşık ve planlı olduğuna işaret etmektedir.

İnhibitörlerin etki mekanizmaları, bu hassas nizamın ne kadar ince ayarlar üzerine kurulduğunu bir kez daha teyit etmektedir. Bir enzimin katalitik döngüsündeki tek bir ara basamağın dondurulmasıyla veya yapı taşlarından birindeki tek bir atomik değişiklikle bütün bir sürecin çökertilebilmesi, sistemin her bir parçasının ve her bir adımının vazgeçilmez olduğunu ortaya koymaktadır. Farklı canlı grupları (bakteri, virüs, insan) arasındaki moleküler makinelerde gözlemlenen ve seçici ilaç tedavisine imkân tanıyan ince yapısal farklılıklar ise, her bir varlık türüne özgü, sanatlı birer imza niteliği taşımaktadır. Bu bulgular bir araya getirildiğinde, hayatın moleküler temelinin, derin bir ilim, mutlak bir irade ve sonsuz bir kudretin eseri olduğu sonucuna işaret eden güçlü deliller sunmaktadır.

Netice itibarıyla, hücrenin en derinliklerindeki bu moleküler faaliyetlerin incelenmesi, varlığın kökenine ve işleyişine dair temel soruları gündeme getirmektedir. Sunulan bu akli ve bilimsel deliller, hakikate giden yolu aydınlatan işaretler olarak değerlendirilebilir. Bu deliller ışığında nihai bir sonuca varmak ve bu muazzam nizam ve sanat karşısında bir karara ulaşmak, her bir bireyin kendi aklının ve vicdanının muhakemesine bırakılmıştır.

Kaynakça

Campbell, A., B-R, S., Wigneshweraraj, S., & G, D. (2001). RNA polymerase: structural similarities between bacterial RNA polymerase and eukaryotic RNA polymerase II. Current opinion in microbiology, 4(6), 642-648.

Cushman, M., Jayaraman, M., Vroman, J. A., Fukunaga, A. K., Fox, B. M., Pommier, Y., & Kohlhagen, G. (2000). Synthesis of new indenoisoquinoline topoisomerase I inhibitors. Journal of medicinal chemistry, 43(20), 3688-3698.

Doğan, İ., Yar, A. S., Ergin, V., Menevşe, S., Menevşe, A., & Ekmekçi, A. (2013). L929 Fibroblast Hücre Hattında Topoizomeraz İnhibisyonunun DNA Onarımı ve Apoptozis Üzerine Etkisi. Turkish Journal of Biochemistry/Türk Biyokimya Dergisi, 38(1).

Ebright, R. H. (2000). RNA polymerase: structural similarities between bacterial RNA polymerase and eukaryotic RNA polymerase II. Journal of molecular biology, 304(5), 687-698.

Elion, G. B. (1982). Mechanism of action and selectivity of acyclovir. The American journal of medicine, 73(1), 7-13.

Geszvain, K., & Landick, R. (2005). The structure of bacterial RNA polymerase. In The Bacterial Chromosome (pp. 223-239). ASM Press.

Hsiang, Y. H., Hertzberg, R., Hecht, S., & Liu, L. F. (1985). Camptothecin induces protein-linked DNA breaks via mammalian DNA topoisomerase I. Journal of Biological Chemistry, 260(27), 14873-14878.

Karaca, B. (n.d.). Antiviral İlaçlar. Klimik.

Klimik Dergisi. (2011). Antitüberküloz İlaçlar ve Etki Mekanizmaları.

Klimik Dergisi. (2011). Antitüberküloz İlaçlara Direnç Mekanizmaları ve Yeni İlaçlar.

Mergen, H. (n.d.). DNA Replikasyonu. Hacettepe Üniversitesi.

Miller, W. H., & Miller, R. L. (1982). Phosphorylation of acyclovir (acycloguanosine) monophosphate by GMP kinase. Journal of Biological Chemistry, 255(15), 7204-7207.

Minakhin, L., Bhagat, S., Brunning, A., Campbell, E. A., Darst, S. A., Ebright, R. H., & Severinov, K. (2001). Bacterial RNA polymerase subunit ω and eukaryotic RNA polymerase subunit RPB6 are sequence, structural, and functional homologs. Proceedings of the National Academy of Sciences, 98(3), 892-897.

Özdoğan, M. (n.d.). Doksorubisin Nedir?.

Perri, F., Festa, V., Merla, A., Quitadamo, M., & Andriulli, A. (2000). Amoxicillin, clarithromycin, and omeprazole for Helicobacter pylori infection. New England Journal of Medicine, 342(4), 284-285.

Pommier, Y. (2006). Topoisomerase I inhibitors: camptothecins and beyond. Nature reviews Cancer, 6(10), 789-802.

Seley-Radtke, K. L., & Yates, M. K. (2018). The evolution of nucleoside analogue antivirals: A review for chemists and non-chemists. Part 1: Early structural modifications to the nucleoside scaffold. Antiviral Research, 154, 66-86.

Şener, B., & Orhan, İ. E. (2020). Topoizomeraz II Enzim İnhibitörlerinin Kanser Tedavisindeki Yeri. Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Dergisi, 44(3), 596-618.

Yates, M. K., & Seley-Radtke, K. L. (2019). The evolution of nucleoside analogue antivirals: A review for chemists and non-chemists. Part 2: Complex modifications to the nucleoside scaffold. Antiviral Research, 162, 45-63.

Zhang, G., & Darst, S. A. (1998). Structure of the Escherichia coli RNA polymerase α subunit C-terminal domain. Science, 281(5374), 262-266.

Alıntılanan çalışmalar

DNA replikasyonu - Vikipedi, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/DNA_replikasyonu
Nükleik asit - Vikipedi, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/N%C3%BCkleik_asit
ANTİBİYOTİKLERİN ETKİ MEKANİZMALARI, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://avys.omu.edu.tr/storage/app/public/yeliz.cayci/119247/Antimikrobiyal%20Etki%20Mekanizmalar%C4%B1.ppt
Topoisomerase inhibitors | Research Starters - EBSCO, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.ebsco.com/research-starters/health-and-medicine/topoisomerase-inhibitors
Type II topoisomerase - Wikipedia, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Type_II_topoisomerase
DNA Nasıl Kopyalanır? DNA Replikasyonu Aşamaları Nelerdir? - Evrim Ağacı, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://evrimagaci.org/dna-nasil-kopyalanir-dna-replikasyonu-asamalari-nelerdir-13694
DNA Replikasyonu... (Arthur Kornberg, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://yunus.hacettepe.edu.tr/~mergen/ders/DNA_Replikasyon.pdf
"DNA Replikasyonu Süreci ve Enzimleri" makalesinin özeti — YaÖzet - Yandex, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://yandex.com.tr/yaozet/science/dna-replikasyonu-sureci-ve-enzimleri-4IsvDNho
DNA'nın replikasyonu nedir ve bu süreçte hangi enzimler rol... - Derslig, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.derslig.com/sorucevap/detay/736367
Replikasyon Kaynak, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://acikders.ankara.edu.tr/mod/resource/view.php?id=14496
TRANSLASYON VE TRANKRİPSİYON, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://sistem.nevsehir.edu.tr/bizdosyalar/0193398843737a538a134e0ba0b641e8/8_3%20Protein%20translasyon%20transkiripsiyon.pdf
Transkripsiyon (genetik) - Vikipedi, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/Transkripsiyon_(genetik)
Transkripsiyon (Özet) (Makale) - Khan Academy, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://tr.khanacademy.org/science/ap-biology/gene-expression-and-regulation/transcription-and-rna-processing/a/overview-of-transcription
RNA - Vikipedi, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/RNA
Transkripsiyon Evreleri (Makale) - Khan Academy, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://tr.khanacademy.org/science/biology/gene-expression-central-dogma/transcription-of-dna-into-rna/a/stages-of-transcription
5 TRANSKRİPSİYON VE RNA İŞLEME, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://avys.omu.edu.tr/storage/app/public/haydar.karakaya/61078/5%20Transkripsiyon%20ve%20RNA%20%C4%B0%C5%9Fleme.pdf
Transkripsiyon (mRNA sentezi) - mikrobiyoloji.org, erişim tarihi Ekim 11, 2025, http://www.mikrobiyoloji.org/TR/yonlendir.aspx?F6E10F8892433CFFAAF6AA849816B2EF91FBF5F1F3911EBA
RNA polimeraz - Vikipedi, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/RNA_polimeraz
Eukaryotic RNA Polymerases and General Transcription Factors - The Cell - NCBI Bookshelf, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK9935/
RNA polymerase: Structure, function, and its role in transcription - Abcam, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.abcam.com/en-us/knowledge-center/dna-and-rna/rna-polymerase-structure-function-and-its-role-in-transcription
The structure of bacterial RNA polymerase - University of Wisconsin–Madison, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://landick.wisc.edu/wp-content/uploads/sites/835/2018/10/2005_Geszvain_Landick.pdf
Bacterial RNA polymerase subunit ω and eukaryotic RNA polymerase subunit RPB6 are sequence, structural, and functional homologs and promote RNA polymerase assembly | PNAS, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.pnas.org/doi/abs/10.1073/pnas.98.3.892
structural similarities between bacterial RNA polymerase and eukaryotic RNA polymerase II - PubMed, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11124018/
Prof. Dr. - DergiPark, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://dergipark.org.tr/en/download/article-file/1135767
Topoisomerase inhibitor - Wikipedia, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Topoisomerase_inhibitor
Topoisomerase - Wikipedia, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Topoisomerase
DNA topoisomerase II and its growing repertoire of biological functions - PMC, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2730144/
Ankara Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Dergisi » Makale » TOPOİZOMERAZ II ENZİM İNHİBİTÖRLERİ - DergiPark, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/pub/jfpanu/issue/53357/696349
Recent developments in topoisomerase-targeted cancer chemotherapy - Semantic Scholar, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pdfs.semanticscholar.org/f84f/f75a5ccc18752f16b867744f8739fb96df54.pdf?skipShowableCheck=true
Recent Advances in Use of Topoisomerase Inhibitors in Combination Cancer Therapy, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://eurekaselect.com/public/article/97709
Targeting DNA Topoisomerase I for the Treatment of Cancer: Past, Present and Future, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40848933/
Next generation topoisomerase I inhibitors: Rationale and biomarker strategies | Request PDF - ResearchGate, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/5787341_Next_generation_topoisomerase_I_inhibitors_Rationale_and_biomarker_strategies
Recent Advances in Improved Anticancer Efficacies of Camptothecin Nano-Formulations: A Systematic Review - MDPI, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.mdpi.com/2227-9059/9/5/480
The Implication of Topoisomerase II Inhibitors in Synthetic Lethality for Cancer Therapy, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.mdpi.com/1424-8247/16/1/94
Discovery of a Novel Mutation in DNA Gyrase and Changes in the Fluoroquinolone Resistance of Helicobacter pylori over a 14-Year Period: A Single Center Study in Korea - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7345123/
Discovery of Novel DNA Gyrase Inhibitors by High-Throughput Virtual Screening | Antimicrobial Agents and Chemotherapy - ASM Journals, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://journals.asm.org/doi/10.1128/aac.00392-07
Recent advancements in the development of next-generation dual-targeting antibacterial agents - PMC, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11866402/
Discovery of Novel DNA Gyrase Inhibitors by High-Throughput Virtual Screening | Antimicrobial Agents and Chemotherapy - ASM Journals, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://journals.asm.org/doi/abs/10.1128/aac.00392-07
Gyrase and Topoisomerase IV: Recycling Old Targets for New Antibacterials to Combat Fluoroquinolone Resistance - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11019561/
Discovery, synthesis, and antibacterial activity of novel myrtucommulone analogs as inhibitors of DNA gyrase and topoisomerase IV - PubMed, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39662286/
ENFEKSİYON HASTALIKLARININ TEDAVİSİNDE KOMBİNE RİFAMPİN KULLANIMININ YERİ - infeksiyon.org, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://infeksiyon.org/wp-content/uploads/2016/08/Enfeksiyon-tedavisinde-kombine-rifampin.pdf
ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLARA DİRENÇ MEKANİZMALARI ve YENİ İLAÇLAR - Klimik, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.klimik.org.tr/wp-content/uploads/2012/02/982011124838-Nuri_Kiraz.pdf
Structural mechanism for rifampicin inhibition of bacterial rna polymerase - PubMed, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11290327/
Inhibition of RNA Polymerase by Rifampicin and Rifamycin-Like Molecules - PMC, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11168578/
ANTİTÜBERKÜLOZ İLAÇLAR VE ETKİ MEKANİZMALARI - Klimik, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.klimik.org.tr/wp-content/uploads/2012/02/982011124817-Aykut_Cilli.pdf
The evolution of antiviral nucleoside analogues: A review for chemists and non-chemists. Part II: Complex modifications to the nucleoside scaffold - PubMed Central, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6349489/
The evolution of nucleoside analogue antivirals: A review for chemists and non-chemists. Part 1: Early structural modifications to the nucleoside scaffold - PMC, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6396324/
Antiviral ajanların etki mekanizmaları - Klimik, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.klimik.org.tr/wp-content/uploads/2024/10/Banu.Karaca.pdf
Zidovudine: Uses, Interactions, Mechanism of Action | DrugBank Online, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://go.drugbank.com/drugs/DB00495
Zidovudine Pathway, Pharmacokinetics/Pharmacodynamics - ClinPGx, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.clinpgx.org/pathway/PA165859361
Human and viral nucleoside/nucleotide kinases involved in antiviral drug activation: Structural and catalytic properties | Request PDF - ResearchGate, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/43341827_Human_and_viral_nucleosidenucleotide_kinases_involved_in_antiviral_drug_activation_Structural_and_catalytic_properties
Recent Advances in Molecular Mechanisms of Nucleoside Antivirals - MDPI, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.mdpi.com/1467-3045/45/8/433
Human and viral nucleoside/nucleotide kinases involved in antiviral drug activation, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://czlab.ustc.edu.cn/uploads/gallery/57b3d50563306.pdf
Mechanism of action and selectivity of acyclovir - PubMed, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/6285736/
Acyclovir - Microbiology - Medbullets Step 1, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://step1.medbullets.com/microbiology/104169/acyclovir
What is the mechanism of Acyclovir? - Patsnap Synapse, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://synapse.patsnap.com/article/what-is-the-mechanism-of-acyclovir
The biochemistry and mechanism of action of acyclovir, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://academic.oup.com/jac/article-pdf/12/suppl_B/9/6772479/12-suppl_B-9.pdf
Aciclovir - Wikipedia, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Aciclovir
A critical analysis of the pharmacology of AZT and its use in AIDS - PubMed, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11594171/
Zidovudine - StatPearls - NCBI Bookshelf, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554419/
How the drug AZT blocks HIV reverse transcriptase - YouTube, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.youtube.com/watch?v=CnWxn5y3jf0
Antiviral and Antimicrobial Nucleoside Derivatives: Structural Features and Mechanisms of Action - PMC, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8682041/
Selected nucleos(t)ide-based prescribed drugs and their multi-target activity - PMC, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7173238/
Recent Advances in Molecular Mechanisms of Nucleoside Antivirals - PMC, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10453654/
HIV and AIDS, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.microbiologybook.org/Turkish-virology/virolchapter7nturk.htm
Editorial of virtual special issue: The development of antiviral drug discovery - PMC, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12144950/
Doksorubisin Nedir? FDA Onayı, Türkiye Ruhsatı ve Geri Ödeme Durumu, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.drozdogan.com/doksorubisin-nedir-fda-onayi-turkiye-ruhsati-ve-geri-odeme-durumu/
Doksorubisin - Vikipedi, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/Doksorubisin
Atomistic Insights Into Interaction of Doxorubicin With DNA: From Duplex to Nucleosome, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39865531/
Doxorubicin Pathway (Cancer Cell), Pharmacodynamics - ClinPGx, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.clinpgx.org/pathway/PA165292163
KALP MYOSİTLERİNDE DOKSORUBİSİN İLE OLUŞTURULAN HASARIN AZALTILMASINDA ÇİNKONUN ROLÜ - AVESİS, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://avesis.erciyes.edu.tr/dosya?id=d2721741-3199-419d-8deb-f11359ecaada
A Review on Doxorubicin Related Genotoxicity and Protective Effects of Phytochemicals, erişim tarihi Ekim 11, 2025, https://www.researchgate.net/publication/329546680_A_Review_on_Doxorubicin_Related_Genotoxicity_and_Protective_Effects_of_Phytochemicals