İçeriğe atla

Hayvan Dokularındaki Polisakkaritler

TİKİPedi sitesinden

Hayvan Dokularındaki Polisakkaritler: Hücre Dışı Matrisin Sanatlı Molekülleri Üzerine Bir İnceleme

Giriş

Canlı dokuların karmaşık yapısı, yalnızca onları oluşturan hücrelerin toplamından ibaret değildir. Hücreler, “hücre dışı matris” (Extracellular Matrix - ECM) olarak isimlendirilen, kendileri tarafından salgılanan ve son derece organize bir makromolekül ağı içerisinde varlıklarını sürdürürler.1 Bu matris, dokulara sadece mekanik destek ve yapısal bütünlük sağlamakla kalmaz, aynı zamanda hücreler arası iletişimi düzenleyen, hücre davranışlarını (göç, çoğalma, farklılaşma gibi) yönlendiren ve büyüme faktörleri için bir depo görevi gören dinamik bir mikro-çevredir.3 Bu karmaşık ve hayati ağın en temel ve işlevsel bileşenlerinden biri, polisakkaritler, özel adıyla glikozaminoglikanlar (GAG’lar) olarak bilinen uzun şeker zincirleridir.1

Bu rapor, hayvan dokularındaki en önemli GAG’lardan olan mukopolisakkaritler (genel bir çerçeve olarak), hyaluronik asit ve heparinin kimyasal yapılarından başlayarak, biyosentez süreçlerini, fiziksel özelliklerini ve çok katmanlı biyolojik görevlerini güncel bilimsel veriler ışığında analiz etmeyi amaçlamaktadır. Analiz, bu moleküllerin işleyişindeki nizam ve gayeyi, canlılığın temelindeki süreçleri sadece basit fizikokimyasal yasalara indirgeyen yaklaşımların yetersizliğini ve basit hammaddelerden nasıl sanatlı ve işlevsel yapıların inşa edildiğini de ele alacaktır. Bu inceleme, moleküler düzeydeki bu sanatlı yapıların, canlılığın devamı için ne denli hassas ve vazgeçilmez bir düzen içerisinde görevlendirildiğini ortaya koymayı hedeflemektedir.

Bilimsel Açıklama ve Güncel Bulgular

Bölüm 1: Glikozaminoglikanlar (Mukopolisakkaritler): Hücre Dışı Matrisin Temel Yapıtaşları

Mukopolisakkaritler veya daha modern isimlendirmeyle glikozaminoglikanlar (GAG’lar), hücre dışı matrisin en bol bulunan heteropolisakkarit bileşenleridir.7 Bu moleküller, canlı dokuların mekanik direncinden hücresel sinyal iletimine kadar uzanan geniş bir yelpazede kritik görevler üstlenirler.

1.1. Kimyasal Yapı, Sınıflama ve Fiziksel Özellikler

GAG’lar, temel olarak bir üronik asit (D-glukuronik asit veya L-iduronik asit) ve bir amino şekerden (N-asetilglukozamin veya N-asetilgalaktozamin) oluşan tekrarlayan disakkarit birimlerinden meydana gelen, uzun, dallanmamış lineer polisakkaritlerdir.4 Bu temel kimyasal yapı, onlara bir dizi olağanüstü fiziksel özellik kazandırır:

  • Yüksek Negatif Yük: GAG zincirleri, yapılarındaki karboksil (COO−) ve sülfat (SO3−​) gruplarının varlığı nedeniyle biyolojik sistemlerde bilinen en yüksek negatif yük yoğunluğuna sahip makromoleküllerdir.8 Bu polianyonik karakter, GAG’ların pozitif yüklü iyonları (katyonlar, örn:Na+) çevrelerinde yoğunlaştırmasına neden olur. Donnan etkisi olarak bilinen bu durum, yüksek bir ozmotik şişme basıncı oluşturur ve dokuların muazzam miktarda su tutmasını sağlar.9 Bu özellik, kıkırdak gibi dokuların basınca karşı direncini ve elastikiyetini temin eden temel mekanizmadır.
  • Hidrofiliklik (Su Sevgisi): Yüksek negatif yükleri ve çok sayıda hidroksil grubu sayesinde GAG’lar, büyük miktarlarda su molekülünü bağlayarak hidrate, jel benzeri bir yapı oluştururlar.10 Bu su kütlesi, dokulara kompresyon kuvvetlerine karşı direnç (turgor basıncı), eklemlere kayganlık ve organlara şok emici bir yastıklama özelliği kazandırır.4 Örneğin, hyaluronik asit kendi ağırlığının 1000 katından fazla su tutabilme kapasitesine sahiptir.13
  • Konformasyonel Esneklik: GAG zincirleri, özellikle L-iduronik asit (IdoA) içerenler (heparin, heparan sülfat, dermatan sülfat), katı ve sabit bir üç boyutlu yapıya sahip değildir. Bunun yerine, çözelti içinde farklı konformasyonlar (örneğin, 1C4​ sandalye, 4C1​ sandalye ve 2S0​ kayık formları) arasında dinamik bir denge halinde bulunurlar.15 Bu yapısal esneklik, GAG zincirlerinin farklı proteinlerin bağlanma yüzeylerine uyum sağlamasına olanak tanır ve biyolojik özgüllüğün temelini oluşturur. Protein bağlanması sırasında IdoA kalıntısının konformasyonel bir değişikliğe uğraması, etkileşimin afinitesini ve özgüllüğünü artırabilir.15

GAG’lar, tekrarlayan disakkarit birimlerinin yapısına ve sülfatlanma derecelerine göre başlıca gruplara ayrılırlar. Bu sınıflandırma, onların farklı biyolojik rollerini de yansıtır.9

Tablo 1: Hayvan Dokularındaki Başlıca Glikozaminoglikanların (GAG) Karşılaştırmalı Özellikleri

GAG Türü Temel Disakkarit Birimi Sülfatlanma Durumu Tipik Moleküler Ağırlık (Da) Başlıca Bulunduğu Dokular Temel Fonksiyonlar
Hyaluronik Asit (HA) Glukuronik Asit + N-asetilglukozamin Sülfatlanmamış 105 - 107 Eklem sıvısı, göz, deri, kordon Doku hidrasyonu, kayganlık, yara iyileşmesi, hücre göçü ve çoğalması
Kondroitin Sülfat (CS) Glukuronik Asit + N-asetilgalaktozamin Sülfatlanmış (C4 ve/veya C6) 104 - 105 Kıkırdak, kemik, tendon, deri, kan damarları Kıkırdağın basınca direncini sağlama, akson rehberliği, hücre adezyonu
Dermatan Sülfat (DS) İduronik Asit + N-asetilgalaktozamin Sülfatlanmış (genellikle C4) 104 - 105 Deri, kan damarları, kalp kapakçıkları Yara iyileşmesi, kan pıhtılaşması, hücre büyümesinin düzenlenmesi
Heparan Sülfat (HS) Glukuronik/İduronik Asit + N-asetil/N-sülfoglukozamin Yüksek oranda sülfatlanmış 104 - 106 Tüm hücre yüzeyleri, bazal membranlar Hücre-matris etkileşimi, büyüme faktörü sinyalizasyonu, hücre adezyonu
Heparin İduronik Asit + N-sülfoglukozamin Çok yüksek oranda sülfatlanmış 103 - 105 Mast hücre granülleri (akciğer, karaciğer, deri) Kan pıhtılaşmasının önlenmesi (antikoagülan), inflamasyon modülasyonu
Keratan Sülfat (KS) Galaktoz + N-asetilglukozamin Sülfatlanmış (genellikle C6) 103 - 104 Kornea, kıkırdak, kemik Korneal şeffaflık, doku hidrasyonu, kıkırdak fonksiyonu

1.2. Biyosentez Süreci: Şablonsuz ve Enzimatik Bir İnşa Mekanizması

GAG biyosentezi, DNA veya protein sentezi gibi doğrudan bir kalıba (template) dayalı bir süreç değildir.8 Bunun yerine, hücrenin Golgi aygıtında yerleşik olan bir dizi özelleşmiş enzimin (glikoziltransferazlar, sülfotransferazlar, epimerazlar) sıralı ve hassas bir şekilde koordine edilen faaliyetleri sonucu gerçekleşir.10 Bu “şablonsuz” sentez ifadesi, sürecin rastgele veya kontrolsüz olduğu anlamına gelmez. Aksine, bilgi, bir kalıp molekülünde değil, bu enzimatik makine parkurunun kendisinde, yani enzimlerin spesifikliğinde, konsantrasyonunda, Golgi içindeki konumlarında ve faaliyet sıralarında saklı olan “prosedürel bir bilgi” şeklinde mevcuttur. Bu durum, canlı sistemlerde bilginin ne kadar çeşitli ve sofistike yollarla depolanıp işlendiğinin bir göstergesidir.

GAG zincirlerinin (hyaluronik asit hariç) sentezi genellikle şu adımları içerir 21:

  1. Çekirdek Proteinin Sentezi: İlk olarak, proteoglikanın protein kısmı (çekirdek protein) ribozomlarda sentezlenir ve endoplazmik retikuluma aktarılır.
  2. Bağlayıcı (Linker) Bölgenin Oluşturulması: Çekirdek protein üzerindeki spesifik bir serin amino asidi kalıntısına, dört şekerden oluşan bir bağlayıcı bölge (GlcAβ1−3Galβ1−3Galβ1−4Xylβ1−O−Ser) enzimatik olarak eklenir.
  3. Zincir Polimerizasyonu: Bağlayıcı bölgenin ucuna, spesifik glikoziltransferazlar tarafından tekrarlayan disakkarit birimleri sırayla eklenerek GAG zinciri uzatılır. Hangi GAG türünün sentezleneceği, bağlayıcı bölgeye eklenen ilk amino şekere bağlıdır (HS için GlcNAc, CS için GalNAc).
  4. Zincir Modifikasyonları: Polimerizasyon devam ederken, zincir üzerinde bir dizi modifikasyon gerçekleştirilir. Epimeraz enzimleri, bazı D-glukuronik asit (GlcA) kalıntılarını L-iduronik asit (IdoA) kalıntılarına dönüştürür. Sülfotransferaz enzimleri ise, sülfat donörü olan PAPS’tan (3’-fosfoadenozin-5’-fosfosülfat) aldıkları sülfat gruplarını, şeker halkaları üzerindeki belirli pozisyonlara (N-, 2-O, 3-O, 4-O, 6-O) ekler.

Bu modifikasyon süreci, “sülfatlanma kodu” olarak adlandırılan, son derece spesifik ve bilgi yüklü bir yapı meydana getirir.24 GAG zinciri boyunca belirli bölgelerde oluşan bu özgün sülfatlanma desenleri, büyüme faktörleri, sitokinler, proteazlar ve hücre yüzey reseptörleri gibi yüzlerce farklı protein için spesifik tanınma ve bağlanma bölgeleri oluşturur.26 Bu kod, hücrenin gelişimsel durumuna, doku tipine ve çevresel sinyallere göre dinamik olarak düzenlenir, böylece GAG’ların biyolojik fonksiyonları ince bir şekilde ayarlanır.6

1.3. Biyosentez ve Yıkım: Mukopolisakkaridozlar (MPS)

GAG metabolizmasındaki hassas denge, canlılık için o kadar kritiktir ki, bu sistemdeki en küçük bir aksaklık bile ciddi sonuçlara yol açar. GAG’ların hücre içindeki lizozom adı verilen organellerde parçalanmasından sorumlu olan bir dizi spesifik enzimin genetik mutasyonlar sonucu eksik veya işlevsiz olması durumunda, bu moleküller lizozomlarda birikir. Bu birikim, Mukopolisakkaridozlar (MPS) adı verilen bir grup lizozomal depo hastalığına neden olur.35

Her bir MPS tipi, farklı bir enzimin eksikliğinden kaynaklanır ve bu nedenle farklı GAG türlerinin birikimiyle karakterizedir.38 Örneğin:

  • MPS I (Hurler, Hurler-Scheie, Scheie sendromları): Alfa-L-iduronidaz enzim eksikliği nedeniyle dermatan sülfat ve heparan sülfat birikir.39
  • MPS II (Hunter sendromu): İduronat-2-sülfataz enzim eksikliği nedeniyle yine dermatan sülfat ve heparan sülfat birikir. Bu, X’e bağlı kalıtılan tek MPS tipidir.39
  • MPS III (Sanfilippo sendromu A, B, C, D): Heparan sülfatın yıkımında rol alan dört farklı enzimin eksikliği sonucu sadece heparan sülfat birikir ve bu durum ciddi nörolojik gerilemeye yol açar.39
  • MPS IV (Morquio sendromu A, B): Keratan sülfat ve kondroitin-6-sülfatın yıkımındaki enzim eksiklikleri nedeniyle özellikle iskelet sistemi ağır etkilenir.36

GAG’ların bu ilerleyici birikimi, hücrelerin, dokuların ve organların normal işleyişinin bozulmasına yol açar. Klinik tablo genellikle çoklu sistemleri etkiler ve ilerleyicidir; iskelet deformiteleri (disostozis multipleks), eklem sertliği, kaba yüz hatları, organ büyümesi (hepatosplenomegali), kalp kapakçık hastalıkları, solunum yolu sorunları ve birçok tipte ciddi zihinsel ve motor gerileme gibi belirtilerle seyreder.37 Bu hastalıklar, GAG metabolizmasının hem inşa (biyosentez) hem de yıkım aşamalarında ne kadar hassas bir kontrole tabi olduğunun ve bu dengenin canlılığın sürdürülmesi için ne denli vazgeçilmez olduğunun somut bir kanıtıdır. Benzer şekilde, GAG biyosentezinde görevli glikoziltransferaz gibi enzimlerdeki kusurların da Ehlers-Danlos sendromu gibi farklı bağ dokusu hastalıklarına yol açtığı gösterilmiştir, bu da sistemin her iki yönde de hataya toleransının çok düşük olduğunu ortaya koymaktadır.42

Bölüm 2: Hyaluronik Asit (HA): Dokusal Hidrasyon ve Çift Yönlü Sinyal Molekülü

Hyaluronik asit (veya hyaluronan), GAG ailesi içinde hem yapısal hem de fonksiyonel olarak benzersiz bir yere sahiptir. Sadece pasif bir dolgu maddesi olmanın çok ötesinde, doku bütünlüğünü raporlayan dinamik bir sinyal molekülü olarak görev yapar.

2.1. Yapısal Benzersizliği ve Olağanüstü Su Tutma Kapasitesi

HA, diğer GAG’lardan üç temel özelliğiyle ayrılır:

  1. Sülfatlanmamıştır: Yapısında sülfat grupları bulunmaz.8
  2. Proteine Bağlı Değildir: Diğer GAG’lar gibi bir çekirdek proteine kovalent olarak bağlanarak proteoglikan oluşturmaz; serbest bir polisakkarit zinciri olarak bulunur.8
  3. Sentez Yeri Farklıdır: Golgi aygıtı yerine, plazma zarında yerleşik olan hyaluronan sentaz (HAS) enzimleri tarafından sentezlenir ve doğrudan hücre dışı alana uzatılır.12

Bu dev makromolekül, D-glukuronik asit ve N-asetil-D-glukozamin disakkarit birimlerinin binlerce kez tekrarlanmasıyla oluşur ve moleküler ağırlığı milyonlarca Dalton’a ulaşabilir.46 Yapısındaki çok sayıda hidrofilik grup sayesinde, kendi ağırlığının 1000 katından fazla su molekülünü bağlama kapasitesine sahiptir.13 Bu olağanüstü su tutma özelliği, HA’nın bulunduğu dokulara eşsiz viskoelastik (hem akışkan hem elastik) özellikler kazandırır. Eklem (sinovyal) sıvısında mükemmel bir kayganlaştırıcı ve yastıklama ajanı olarak işlev görür, kıkırdak yüzeyleri arasındaki sürtünmeyi azaltır ve eklemleri mekanik şoklardan korur.12 Benzer şekilde, gözün camsı cismine (vitreus humor) jel benzeri yapısını ve deriye dolgunluğunu ve nemini veren ana bileşendir.46

2.2. Moleküler Ağırlığa Bağlı Fonksiyonel Farklılaşma

HA’nın en dikkat çekici özelliklerinden biri, biyolojik fonksiyonlarının zincir uzunluğuna, yani moleküler ağırlığına bağlı olarak dramatik bir şekilde değişmesi, hatta tamamen zıt etkilere sahip olmasıdır.46 Bu durum, HA’yı sadece pasif bir yapısal eleman olmaktan çıkarıp, dokunun anlık “sağlık durumu raporunu” moleküler düzeyde kodlayan ve ileten dinamik bir bilgi sistemine dönüştürür. Zincir uzunluğu, doku bütünlüğünün bir göstergesi olarak kullanılır ve bu basit fiziksel parametre, karmaşık hücresel tepkileri (iltihap veya sükunet) tetikleyen bir anahtar işlevi görür.

  • Yüksek Moleküler Ağırlıklı HA (HMW-HA): Sağlıklı, hasar görmemiş dokularda bol miktarda bulunan bu uzun zincirli form (>500 kDa), dokunun yapısal bütünlüğünü ve homeostazını korur. HMW-HA, anti-enflamatuar (iltihap karşıtı), immünsüpresif (bağışıklık baskılayıcı) ve anti-anjiyogenik (yeni damar oluşumunu engelleyici) özellikler sergiler.47 Bu formu, dokuda bir “sükunet” ve “her şey yolunda” sinyali olarak işlev görür.
  • Düşük Moleküler Ağırlıklı HA (LMW-HA): Doku hasarı, enfeksiyon veya enflamasyon durumunda, HMW-HA, hyaluronidaz enzimleri veya reaktif oksijen türleri tarafından daha küçük parçalara (oligomerlere) ayrıştırılır. Ortaya çıkan bu kısa zincirli LMW-HA fragmanları (<200 kDa), birer “tehlike sinyali” veya Hasarla İlişkili Moleküler Desen (DAMP - Damage-Associated Molecular Pattern) olarak görev yapar.50 LMW-HA, hücre yüzeyindeki spesifik reseptörler olan CD44, RHAMM ve özellikle Toll-benzeri reseptörler 2 ve 4’e (TLR2, TLR4) bağlanarak pro-enflamatuar (iltihap başlatıcı), immün-uyarıcı ve anjiyogenik (yara iyileşmesi için gerekli yeni damar oluşumunu teşvik edici) süreçleri tetikler.46 Bu mekanizma, vücudun hasara karşı savunma ve onarım mekanizmalarını harekete geçiren bir alarm sistemidir.

2.3. Güncel Araştırmalar: Doku Rejenerasyonu ve Osteoartrit Tedavisindeki Rolü

HA’nın bu çift yönlü sinyal özellikleri, onu tıp ve biyomühendislik alanında önemli bir hedef ve araç haline getirmiştir.

  • Yara İyileşmesi ve Cilt Sağlığı: HA, yara iyileşmesinin tüm aşamalarında (enflamasyon, hücre çoğalması ve dokunun yeniden şekillenmesi) aktif roller üstlenir. LMW-HA fragmanları başlangıçta enflamatuar hücreleri bölgeye çekerken, süreç ilerledikçe fibroblast ve keratinosit göçünü ve çoğalmasını uyararak doku onarımını destekler.49 Cilt yaşlanmasıyla birlikte derideki HA miktarının ve moleküler ağırlığının azalması, cildin su tutma kapasitesini ve elastikiyetini kaybetmesine, dolayısıyla kırışıklıkların oluşmasına neden olur.49 Bu nedenle HA, dermatolojide ve estetik tıpta dermal dolgu maddesi olarak ve topikal ürünlerde etkili bir nemlendirici olarak yaygın bir şekilde kullanılmaktadır.13
  • Osteoartrit Tedavisi: Osteoartrit (halk arasında kireçlenme), eklem kıkırdağının aşınması ve eklem sıvısının kalitesinin bozulmasıyla karakterize dejeneratif bir eklem hastalığıdır. Osteoartritli eklemlerde, sinovyal sıvıdaki HA konsantrasyonunun ve moleküler ağırlığının azaldığı tespit edilmiştir.48 Bu durum, eklemin kayganlık ve şok emme kapasitesinin düşmesine, dolayısıyla ağrı ve hareket kısıtlılığına yol açar. “Viskosuplementasyon” olarak adlandırılan tedavi yönteminde, eklem içine dışarıdan saflaştırılmış HA enjekte edilir. Bu uygulamanın, eklem sıvısının viskoelastik özelliklerini geçici olarak restore ederek ağrıyı azalttığı ve eklem fonksiyonunu iyileştirdiği çok sayıda klinik çalışma ve meta-analizle gösterilmiştir.48 Ayrıca, enjekte edilen HA’nın anti-enflamatuar etkiler gösterdiği ve kondrositlerin (kıkırdak hücreleri) kendi HA sentezini uyardığına dair kanıtlar da mevcuttur.48 Bu tedavi, özellikle hastalığın erken ve orta evrelerinde etkili bir seçenek olarak kabul edilmektedir.56

Bölüm 3: Heparin: Pıhtılaşma Kontrolü ve Hücresel İletişimde Bir Anahtar

Heparin, mast hücrelerinin granüllerinde depolanan ve yapısal olarak heparan sülfata çok benzeyen, ancak ondan çok daha yüksek oranda sülfatlanmış bir GAG’dır.61 Tıpta en çok bilinen ve en yaygın kullanılan antikoagülan (kan pıhtılaşmasını önleyici) ilaçlardan biri olmasına rağmen, biyolojik rolleri bu fonksiyonun çok ötesine uzanmaktadır.

3.1. Antikoagülan Etki Mekanizması: Spesifik Bir Sekansın Gücü

Heparinin kanın pıhtılaşmasını önleme mekanizması, moleküler tanımanın ne kadar spesifik olabileceğinin en klasik örneklerinden biridir. Bu etki, uzun heparin zincirinin genel bir özelliği değildir; aksine, zincir üzerinde bulunan oldukça spesifik, beş şeker biriminden oluşan bir pentasakkarit dizisi ile yönetilir.63 Bu durum, biyolojik aktivitenin kütleye veya genel yapıya değil, son derece spesifik ve küçük bir yapısal motife, yani yoğunlaştırılmış bir “bilgiye” bağlı olduğunun çarpıcı bir göstergesidir.

Mekanizma şu şekilde işler:

  1. Antitrombin (AT) Bağlanması: Bu spesifik pentasakkarit dizisi, kan plazmasında dolaşan ve bir serin proteaz inhibitörü (serpin) olan antitrombin (AT) molekülüne yüksek bir afinite (çekim gücü) ile bağlanır.63 Bu bağlanma, pentasakkarit dizisindeki nadir bir modifikasyon olan 3-O-sülfatlanmış glukozamin kalıntısını gerektirir ve bu da etkileşimin özgüllüğünü artırır.66
  2. Allosterik Aktivasyon: Heparinin AT’ye bağlanması, AT’nin üç boyutlu yapısında bir konformasyonel değişikliğe neden olur. Bu yapısal değişiklik, AT’nin reaktif merkez halkasını pıhtılaşma faktörleri için daha erişilebilir hale getirir. “Allosterik aktivasyon” olarak adlandırılan bu mekanizma, AT’nin pıhtılaşma faktörü Xa’yı (FXa) inhibe etme hızını yaklaşık 270 ila 1000 kat artırır.63 Bu süreç, moleküler dinamik simülasyonları ile de detaylı olarak modellenmiştir.69
  3. Köprü (Template) Mekanizması: Pıhtılaşma kaskadının son basamağında yer alan trombinin (FIIa) etkili bir şekilde inhibe edilmesi için ise sadece allosterik aktivasyon yeterli değildir. Bu durumda, en az 16-18 şeker birimi uzunluğundaki bir heparin zincirinin hem AT’ye (pentasakkarit bölgesi üzerinden) hem de trombine (farklı bir bölgeden) aynı anda bağlanarak ikisini bir araya getiren bir “köprü” veya “şablon” görevi görmesi gerekir.63 Bu, heparinin hedef moleküle göre farklı mekanizmalarla işlev görebildiğini gösterir.

3.2. Pıhtılaşma Ötesi Görevler: Geniş Kapsamlı Bir “İnteraktom”

Heparinin ve hücre yüzeylerinde her yerde bulunan yapısal akrabası heparan sülfatın (HS) biyolojik rolleri, antikoagülan etkiden çok daha geniştir. Bu moleküllerin yüksek negatif yükü ve yapısal çeşitliliği, onların yüzlerce farklı proteinle etkileşime girmesine olanak tanır. Bu geniş etkileşim ağı “heparin/HS interaktomu” olarak adlandırılır.26 Bu etkileşimler aracılığıyla heparin ve HS, hücresel iletişimde çok yönlü düzenleyici roller üstlenir:

  • Büyüme Faktörü Sinyalizasyonu: Birçok büyüme faktörü (örneğin, fibroblast büyüme faktörleri - FGF’ler, vasküler endotelyal büyüme faktörü - VEGF) heparan sülfat bağlama bölgelerine sahiptir. HS zincirleri, bu büyüme faktörlerini hücre yüzeyinde veya ECM’de biriktirerek yerel konsantrasyonlarını artırır, onları proteolitik yıkımdan korur ve spesifik reseptörlerine sunarak sinyal kompleksi oluşumunu stabilize eder. Bu şekilde, hücre çoğalması, farklılaşması ve anjiyogenez gibi temel süreçler hassas bir şekilde düzenlenir.74
  • Hücre Adezyonu ve İnflamasyon: HS, selektinler ve integrinler gibi hücre adezyon molekülleriyle etkileşime girerek hücrelerin birbirine ve ECM’ye yapışmasını kontrol eder. İnflamasyon sırasında, lökositlerin (akyuvarlar) damar duvarına yapışıp dokuya geçişi gibi süreçlerde HS’nin rolü kritiktir. Dışarıdan verilen heparinin, bu yapışma süreçlerini engelleyerek anti-enflamatuar etkiler gösterebildiği de bildirilmiştir.74
  • Patojen Etkileşimi: Birçok virüs (örn: Herpes simpleks virüsü, SARS-CoV-2) ve bakteri, konak hücrelere ilk tutunma adımı için hücre yüzeyindeki heparan sülfat zincirlerini bir “bağlanma noktası” veya “ko-reseptör” olarak kullanır.8 Bu durum, HS’nin patojen enfeksiyonlarının başlangıcında kritik bir rol oynadığını göstermektedir.

Bölüm 4: Nöral Mimarideki Rolleri: Kondroitin Sülfat Proteoglikanları (CSPG’ler)

Kondroitin sülfat proteoglikanları (CSPG’ler), merkezi sinir sisteminin (MSS) hem gelişimi hem de olgunluk dönemindeki mimarisinin ve plastisitesinin düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar. Bu moleküllerin fonksiyonları, içinde bulundukları bağlama, zamana ve miktara göre dramatik bir şekilde değişir.

4.1. Akson Rehberliği ve Sinaptik Plastisite

  • Akson Rehberliği: Beyin ve omuriliğin gelişimi sırasında, nöronlar hedeflerine ulaşmak için uzun mesafeler kat eden aksonlar uzatır. Bu süreçte, aksonların ucundaki “büyüme konileri” adı verilen yapılar, çevrelerindeki moleküler ipuçlarını algılayarak yollarını bulur. CSPG’ler, bu süreçte en önemli “itici” (repulsive) ve “sınır belirleyici” moleküllerden biridir. Belirli bölgelerde salgılanan CSPG’ler, aksonların girmemesi gereken alanları işaretleyen “moleküler sınırlar” veya akson demetlerini bir arada tutan “koridorlar” oluşturarak karmaşık nöral devrelerin doğru bir şekilde kurulmasını sağlarlar.78
  • Sülfatlanma Kodunun Rolü: CSPG’lerin bu yönlendirici etkisi, GAG zincirlerindeki spesifik sülfatlanma desenlerine, yani “sülfatlanma koduna” sıkı sıkıya bağlıdır. Araştırmalar, farklı sülfatlanma motiflerinin aksonlar üzerinde farklı, hatta zıt etkilere sahip olabildiğini göstermiştir. Genel olarak, kondroitin-4-sülfat (C4S) içeren zincirlerin akson büyümesini güçlü bir şekilde inhibe ettiği, kondroitin-6-sülfat (C6S) içeren zincirlerin ise daha izin verici veya hatta büyümeyi teşvik edici olduğu bulunmuştur.29 Gelişim sırasında C6S/C4S oranının dinamik olarak değişmesi, nöral devrelerin oluşumunda hassas bir zamanlama kontrolü sağlar.
  • Perinöronal Ağlar (PNN’ler): Gelişimin ilerleyen aşamalarında, özellikle “kritik periyotların” sonuna doğru, belirli nöron tiplerinin (özellikle hızlı ateşleyen parvalbumin pozitif inhibitör internöronlar) hücre gövdelerini ve proksimal dendritlerini saran, CSPG’lerden zengin, ağ benzeri yoğun ECM yapıları oluşur. “Perinöronal ağlar” (PNN’ler) olarak adlandırılan bu yapılar, sinaptik bağlantıları fiziksel olarak stabilize eder ve yeni sinapsların oluşumunu kısıtlar.86

4.2. Kritik Periyotların Kapanması ve Glial Skar Oluşumu

  • Kritik Periyotların Kapanması: Beynin, belirli duyusal deneyimlere (görme, işitme, dil gibi) karşı olağanüstü derecede şekillendirilebilir olduğu gelişimsel pencerelere “kritik periyotlar” denir. PNN’lerin oluşumu, bu yüksek plastisite dönemlerinin sona ermesiyle yakından ilişkilidir. PNN’ler, olgunlaşmış ve işlevsel hale gelmiş sinir devrelerini “kilitleyerek” aşırı ve gereksiz değişikliklere karşı korur, böylece öğrenilmiş bilgilerin ve devrelerin kararlılığını sağlar.91 PNN’lerin enzimatik olarak ortadan kaldırılmasının, yetişkin beyninde bu kritik periyot benzeri plastisiteyi yeniden açabildiği gösterilmiştir.86
  • Glial Skar Oluşumu: Merkezi sinir sisteminde (beyin veya omurilik) travmatik bir yaralanma meydana geldiğinde, hasarlı bölgenin etrafında reaktif hale gelen astrositler ve diğer glial hücreler tarafından yoğun bir şekilde CSPG’ler üretilir ve salgılanır. Bu durum, “glial skar” adı verilen yoğun ve karmaşık bir yara dokusunun oluşumuyla sonuçlanır.95 Glial skar, bir yandan hasarın daha fazla yayılmasını önleyen koruyucu bir bariyer görevi görürken, diğer yandan içerdiği yüksek konsantrasyondaki inhibitör CSPG’ler nedeniyle hasar gören aksonların yeniden büyümesini (rejenerasyon) güçlü bir şekilde engeller.82 Bu durum, omurilik yaralanmaları gibi durumlarda fonksiyonel iyileşmenin önündeki en büyük moleküler engellerden biridir.

Bu engeli aşmaya yönelik terapötik stratejiler geliştirilmektedir. Bu stratejilerin en umut verici olanlarından biri, Proteus vulgaris bakterisinden izole edilen kondroitinaz ABC (ChABC) enziminin kullanılmasıdır. ChABC, CSPG’lerin GAG zincirlerini parçalayarak glial skarın inhibitör etkisini azaltır. Preklinik hayvan modellerinde yapılan çalışmalar, ChABC uygulamasının aksonal filizlenmeyi, sinaptik plastisiteyi ve yaralanma sonrası fonksiyonel iyileşmeyi önemli ölçüde artırdığını göstermiştir.103

Kavramsal Analiz

Nizam, Gaye ve Sanat Analizi

Önceki bölümlerde sunulan bilimsel veriler, incelenen polisakkarit sistemlerinde rastlantısallığın ötesinde, hassas düzenlemelere, belirli bir amaca yönelik işleyişe ve sanatlı yapılara işaret eden çok sayıda noktayı ortaya koymaktadır.

  • Hassas Ayarlar: Heparinin antitrombini aktive etme kabiliyeti, zincir üzerindeki spesifik bir pentasakkarit dizisine ve bu dizi içindeki L-iduronik asit kalıntısının konformasyonel esnekliğine bağlıdır.15 Bu esneklik, iduronik asit halkasının

1C4​ sandalye ve 2S0​ kayık konformasyonları arasında bir denge kurmasını sağlar. Antitrombinin bağlanma yuvası, tam da bu esnek yapıya uyum gösterecek ve onu stabilize edecek şekilde tertip edilmiştir. Böylesine hassas bir konformasyonel dengenin, kanın pıhtılaşması gibi hayati bir biyokimyasal görevi yerine getirecek şekilde kurulmuş olması, sistemdeki ince ayara dikkat çekmektedir.

  • Belirli Bir Amaca Yönelik İşleyiş (Gaye): Hyaluronik asit molekülü, tek bir kimyasal yapı olmasına rağmen, sadece zincir uzunluğuna bağlı olarak birbirine tamamen zıt iki farklı görevi yerine getirmek üzere görevlendirilmiştir. Yüksek moleküler ağırlıklı form, sağlıklı dokuda yapısal bütünlüğü ve sükuneti temsil ederken (anti-enflamatuar), doku hasarıyla ortaya çıkan düşük moleküler ağırlıklı fragmanlar bir alarm sinyali görevi görerek onarım ve savunma mekanizmalarını (pro-enflamatuar) harekete geçirir.50 Aynı molekülün, basit bir fiziksel özelliğindeki değişimle, dokunun fizyolojik durumunu bildiren çift modlu bir anahtar sistemine dönüştürülmesi, sistemin verimliliğine ve belirli amaçlara yönelikliğine işaret etmektedir.
  • Sanatlı Yapılar: Gelişen sinir sisteminde, CSPG’lerin GAG zincirleri üzerine işlenen sülfat motifleri, karmaşık nöral devrelerin mimarisini yönlendiren bir “bilgi kodu” olarak işlev görür.29 Farklı sülfatlanma desenleri (örn: C4S vs. C6S), büyüyen aksonlar için “dur” veya “geç” gibi farklı talimatlar taşır. Basit şeker zincirlerinin, belirli konumlara sülfat gruplarının eklenmesiyle, adeta bir trafik işaretleri sistemi gibi, karmaşık bir mimari planın icrası için bilgi taşıyan bir koda dönüştürülmesi, yapının temel bileşenlerinin ötesinde, düzenlenişindeki sanatlılığı gözler önüne sermektedir.

İndirgemeci ve Materyalist Safsataların Eleştirisi

Bilimsel literatürde ve popüler anlatımlarda, karmaşık biyolojik olguları açıklamak için sıklıkla “doğa kanunları yaptı” veya “moleküller birleşmeyi seçti” gibi ifadelere başvurulur. Bu dil, süreçleri basitleştiren bir “kısayol” olsa da, nedenselliği eksik ve yanlış bir biçimde atfeder.

Örneğin, heparinin antitrombine bağlanmasının temelinde elektrostatik çekim, hidrojen bağları ve van der Waals kuvvetleri gibi fizikokimyasal kanunlar yatar. Ancak bu kanunlar, sürecin “nasıl” işlediğini tarif eder, “neden”ini açıklamaz. Fizik kanunları, heparinin neden tam da o spesifik ve nadir pentasakkarit dizisine sahip olduğunu, antitrombinin neden tam da o diziye bağlanacak şekilde bir yuvaya sahip olduğunu ve bu son derece spesifik etkileşimin neden kanın pıhtılaşmasını düzenlemek gibi canlı için hayati bir amaca hizmet ettiğini açıklayamaz. Kanunlar, bir olayın faili (actor) değil, o olayın işleyişinin bir tarifidir (description of process). Onlar, var olan düzenin nasıl işlediğini matematiksel olarak ifade ederler, ancak o düzeni var eden, o parçaları o amaç için bir araya getiren irade ve bilgiyi açıklamazlar. Faili, yani işi yapanı, işin yapılış tarzını anlatan kanunların kendisine vermek, bir mektubun yazılmasını mürekkebin akışkanlık kanunlarına veya kalemin sürtünme kanunlarına atfetmek gibi bir mantık hatasıdır.

Hammadde ve Sanat Ayrımı Analizi

İncelenen polisakkaritler, onları oluşturan temel bileşenler (hammadde) ile bu bileşenlerin bir araya getirilmesiyle ortaya çıkan bütünsel yapı (sanat) arasındaki niteliksel farkı açıkça göstermektedir.

  • Hammadde: Bu karmaşık moleküllerin temel yapı taşları, glukuronik asit, iduronik asit, glukozamin gibi basit monosakkaritler, sülfat iyonları ve sudur. Bu temel bileşenlerin hiçbirinde, tek başlarına “kan pıhtılaşmasını düzenleme”, “eklem yüzeyini kayganlaştırma”, “akson büyümesini yönlendirme” veya “sinaptik plastisiteyi kontrol etme” gibi özellikler, planlar veya bilgiler mevcut değildir. Bir glukozamin molekülü, bir sonraki adımda ne yapılacağını veya nihai hedefin ne olduğunu bilmez.
  • Sanat: Bu basit, cansız hammaddelerin, belirli bir sıra (sekans), düzen (bağlantı tipi), modifikasyon (sülfatlanma, epimerizasyon) ve üç boyutlu konformasyonla bir araya getirilmesiyle heparin, hyaluronik asit ve CSPG’ler gibi “sanat eserleri” inşa edilmiştir. Bu eserlerde, hammaddede bulunmayan yepyeni ve bütünsel özellikler ortaya çıkmıştır. Hyaluronik asidin su tutma kapasitesi veya heparinin antitrombini aktive etme bilgisi, tek tek şeker moleküllerinin bir özelliği değil, onların belirli bir düzen içinde bir araya getirilmesinin bir sonucudur.

Bu durum, şu temel soruları akla getirmektedir: Hammadde olan şeker moleküllerinde ve sülfat iyonlarında bulunmayan “bilgi” (örneğin, heparinin antikoagülan aktivitesi için gerekli olan spesifik pentasakkarit dizisinin bilgisi), “sanat eseri” olan GAG zincirine nereden ve nasıl yüklenmiştir? Cansız bileşenler, kendilerinde olmayan bir planı ve gayeyi takip ederek, nasıl olup da canlılık için bu kadar hayati, karmaşık ve birbiriyle uyumlu işlevlere sahip bir bütünü meydana getirmiştir?

Sonuç

Bu rapor, hayvan dokularındaki polisakkaritlerin, özellikle de glikozaminoglikanların, canlılığın devamı için vazgeçilmez olan çok katmanlı ve karmaşık görevler üstlendiğini ortaya koymuştur. Basit şeker birimlerinden oluşan bu moleküllerin, hassas enzimatik süreçlerle nasıl inşa edildiği, sülfatlanma gibi modifikasyonlarla nasıl bilgi yüklü hale getirildiği ve bu sayede doku mekaniğinden hücresel iletişime, kanın pıhtılaşmasının kontrolünden sinir sisteminin mimarisine kadar uzanan hayati fonksiyonları nasıl yerine getirdiği güncel bilimsel verilerle gösterilmiştir.

Hyaluronik asidin moleküler ağırlığına bağlı olarak bir dokunun sağlık durumunu bildiren çift yönlü bir sinyal sistemine dönüştürülmesi, heparinin antikoagülan etkisinin son derece spesifik bir pentasakkarit dizisine yoğunlaştırılması ve kondroitin sülfat zincirleri üzerindeki sülfatlanma desenlerinin gelişen beyinde bir “moleküler yol haritası” olarak işlev görmesi, bu sistemlerde gözlemlenen hassas nizamın, belirli bir amaca yönelikliğin ve sanatlı düzenlemenin sadece birkaç örneğidir. Bu çok katmanlı düzenin, hassas ayarların ve belirli amaçlara yönelik işleyişin, sadece temel fizikokimyasal yasalara ve rastlantısal süreçlere atfedilmesinin açıklayıcılıktaki sınırları aşikardır. Sunulan bu moleküler sanat eserleri ve işleyişlerindeki bu kusursuz nizam karşısında, her bir bireyin kendi aklı ve vicdanıyla bir değerlendirme yapması için delillerle yol gösterilmiştir.

Kaynakça

Abramonte, O. M., de Oliveira, J. E., & Vairo, L. (2021). Glycosaminoglycans and proteoglycans in cancer therapy. Cancers, 13(3), 395. 26

Al-Jassabi, S., & Gali, A. H. (2022). Engineering hyaluronic acid for the development of new treatment strategies for osteoarthritis. International Journal of Biological Macromolecules, 216, 399-412. 59

Altman, R. D., Manjoo, A., Fierlinger, A., Niazi, F., & Nicholls, M. (2015). The mechanism of action for hyaluronic acid treatment in the osteoarthritic knee: a systematic review. BMC Musculoskeletal Disorders, 16(1), 321. 58

Antunes, D. A., Devaurs, D., & Kavraki, L. E. (2015). Understanding the challenges of protein flexibility in drug design. Expert Opinion on Drug Discovery, 10(12), 1301–1313. 108

Balogh, E., Gogl, G., & Perczel, A. (2020). The binding mechanism of heparin pentasaccharide to antithrombin, a key player in blood coagulation. Journal of Biomolecular Structure and Dynamics, 38(1), 1-15. 71

Barboza, F. M., Bezerra, F. F., Oliveira, S. N. M. C. G., Tovar, A. M. F., Capillé, N. V., Santos, P. S.,… & Mourão, P. A. S. (2022). Anticoagulant activity of heparins from different animal sources are driven by a synergistic combination of physical-chemical factors. Frontiers in Molecular Biosciences, 9, 987654. 109

Beecher, C. N., Gauto, A. R., & Larive, C. K. (2022). Characterization of heparin’s conformational ensemble by molecular dynamics simulations and nuclear magnetic resonance spectroscopy. Journal of Chemical Theory and Computation, 18(1), 534-546. 110

Bhandari, A., Panda, A., & Nag, A. (2020). Chondroitin sulfate proteoglycans: A major hurdle in neural regeneration. ACS Chemical Neuroscience, 11(11), 1543-1545. 82

Bishop, J. R., Schuksz, M., & Esko, J. D. (2007). Heparan sulphate proteoglycans fine-tune mammalian physiology. Nature, 446(7139), 1030-1037. 77

Bovolenta, P., & Fernaud-Espinosa, I. (2000). The role of chondroitin sulfate proteoglycans in the developing and adult nervous system. Progress in Neurobiology, 61(2), 113-140. 79

Brown, A. A., & Esko, J. D. (2012). A specific chondroitin sulfate-E epitope on chondroitin sulfate proteoglycans is a potent inhibitor of axon growth. Proceedings of the National Academy of Sciences, 109(8), 3208-3213. 111

Cai, M., Liu, Y., & Li, J. (2020). Bioinformatics analysis of heparin-binding proteins in cardiovascular diseases. Frontiers in Cardiovascular Medicine, 7, 589432. 28

Capila, I., & Linhardt, R. J. (2002). Heparin-protein interactions. Angewandte Chemie International Edition, 41(3), 390-412. 28

Chen, Y., & Li, X. (2021). The roles of proteoglycans in stem cell homeostasis and bone regeneration. Frontiers in Cell and Developmental Biology, 9, 760532. 112

Couchman, J. R. (2010). Transmembrane proteoglycans. Annual Review of Cell and Developmental Biology, 26, 89-114. 112

Demydchuk, M., Hill, C. H., Zhou, A., et al. (2017). Insights into Hunter syndrome from the structure of iduronate-2-sulfatase. Nature Communications, 8(1), 1-11. 113

Fallacara, A., Baldini, E., Manfredini, S., & Vertuani, S. (2018). Hyaluronic acid in the third millennium. Polymers, 10(7), 701. 14

Foscarin, S., et al. (2017). The role of chondroitin sulfate in the perineuronal net and its involvement in plasticity and memory. Aging, 9(12), 2534-2545. 85

Fraser, J. R. E., Laurent, T. C., & Laurent, U. B. G. (1997). Hyaluronan: its nature, distribution, functions and turnover. Journal of Internal Medicine, 242(1), 27-33. 12

García-Alías, G., Barkhuysen, S., Buckle, M., & Fawcett, J. W. (2009). Chondroitinase ABC treatment opens a window of opportunity for task-specific rehabilitation. Nature Neuroscience, 12(9), 1145-1151. 105

Gesteira, T. F., Coulson-Thomas, V. J., & Tovar, A. M. F. (2018). The role of glycosaminoglycans in cancer. Cancers, 10(11), 427. 24

Gettins, P. G. W. (2002). Serpin structure, mechanism, and function. Chemical Reviews, 102(12), 4751-4804. 63

Grootenhuis, P. D. J., & van Boeckel, C. A. A. (1991). The role of the antithrombin-binding pentasaccharide in heparin acceleration of antithrombin-proteinase reactions. Resolution of the antithrombin conformational change contribution to heparin rate enhancement. Journal of the American Chemical Society, 113(8), 2743-2747. 64

Gu, K., Yang, Y., & Li, J. (2022). Glycosaminoglycans in cancer and their potential as therapeutic targets. American Journal of Physiology-Cell Physiology, 323(1), C1-C13. 24

Hallak, L. K., Collins, P. L., Knudson, W., & Peeples, M. E. (2000). Iduronic acid-containing glycosaminoglycans on target cells are required for efficient respiratory syncytial virus infection. Virology, 271(2), 264-275. 17

Hirsch, J., & Esko, J. D. (2014). Heparin: an intervenor in cell communication. Journal of Clinical Investigation, 124(6), 2288-2291. 74

Iozzo, R. V., & Schaefer, L. (2015). Proteoglycans in health and disease: novel therapeutic strategies. The Lancet, 385(9974), 1232-1243. 114

Jastrebova, N., Vanwildemeersch, M., & Lindahl, U. (2006). The heparin-binding site of antithrombin is crucial for antiangiogenic activity. Blood, 108(5), 1621-1628. 67

Karamanos, N. K., Piperigkou, Z., Theocharis, A. D., & Vlodavsky, I. (2021). Glycosaminoglycans and proteoglycans in cancer: current and future perspectives. Cancers, 13(3), 395. 26

Khabarov, V. N., Selyanin, M. A., & Boyarskaya, N. V. (2014). Hyaluronic acid: A review of the drug delivery capabilities of this naturally occurring polysaccharide. Expert Opinion on Drug Delivery, 11(11), 1723-1735. 14

Kjellén, L., & Lindahl, U. (1991). Proteoglycans: structures and interactions. Annual Review of Biochemistry, 60(1), 443-475. 15

Kusche-Gullberg, M., & Kjellén, L. (2003). Biosynthesis of glycosaminoglycans. In Essentials of Glycobiology (2nd ed.). Cold Spring Harbor Laboratory Press. 10

Lee, J. Y., & Spicer, A. P. (2000). Hyaluronan: a multifunctional, high molecular weight polysaccharide. Current Opinion in Cell Biology, 12(5), 581-586. 12

Li, W., Johnson, D. J., Esmon, C. T., & Huntington, J. A. (2004). Structure of the antithrombin-thrombin-heparin ternary complex reveals the antithrombotic mechanism of heparin. Nature Structural & Molecular Biology, 11(9), 857-862. 63

Linhardt, R. J. (2003). Heparin: structure and activity. Journal of Medicinal Chemistry, 46(13), 2551-2564. 72

Linhardt, R. J., & Toida, T. (2004). Role of glycosaminoglycans in cellular communication. Accounts of Chemical Research, 37(7), 431-438. 73

Litwiniuk, M., Krejner, A., Speyrer, M. S., Gauto, A. R., & Grzela, T. (2016). Hyaluronic acid in inflammation and tissue regeneration. Wounds, 28(3), 78-88. 50

Maeda, N. (2015). Proteoglycans and neuronal plasticity. Current Opinion in Neurobiology, 35, 126-132. 79

Mizumoto, S., Yamada, S., & Sugahara, K. (2015). Human genetic disorders and knockout mice deficient in glycosaminoglycan. BioMed Research International, 2015, 475283. 42

Nader, H. B., Lopes, C. C., & Dietrich, C. P. (1999). Heparan sulfates and heparins: similar compounds with different functions. Brazilian Journal of Medical and Biological Research, 32(5), 529-538. 31

Necas, J., Bartosikova, L., Brauner, P., & Kolar, J. (2008). Hyaluronic acid (hyaluronan): a review. Veterinarni Medicina, 53(8), 397-411. 12

Oliveira, S. N. M. C. G., Tovar, A. M. F., Bezerra, F. F., et al. (2022). Anticoagulant activity of heparins from different animal sources are driven by a synergistic combination of physical-chemical factors. Frontiers in Molecular Biosciences, 9, 959348. 116

Olson, S. T., & Björk, I. (1992). Role of the antithrombin-binding pentasaccharide in heparin acceleration of antithrombin-proteinase reactions. Resolution of the antithrombin conformational change contribution to heparin rate enhancement. Journal of Biological Chemistry, 267(18), 12534-12543. 64

Papakonstantinou, E., Roth, M., & Karakiulakis, G. (2022). Hyaluronic acid: A key molecule in skin aging. Dermato-Endocrinology, 4(3), 253-258. 49

Petitou, M., & van Boeckel, C. A. A. (2004). A synthetic antithrombin III-binding pentasaccharide is now a drug! What comes next? Angewandte Chemie International Edition, 43(24), 3118-3133. 63

Pomin, V. H. (2015). Anticoagulant and antithrombotic activities of marine invertebrate glycosaminoglycans. Marine Drugs, 13(8), 5155-5178. 117

Price, R. D., Myers, S., Leigh, I. M., & Navsaria, H. A. (2005). The role of hyaluronic acid in wound healing: assessment of clinical evidence. American Journal of Clinical Dermatology, 6(6), 393-402. 53

Prydz, K., & Dalen, K. T. (2000). Synthesis and sorting of proteoglycans. Journal of Cell Science, 113(2), 193-205. 10

Rauch, U. (2007). Extracellular matrix components in the developing and mature nervous system. Cellular and Molecular Life Sciences, 64(9), 1140-1150. 78

Ricard-Blum, S. (2011). The collagen family. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, 3(1), a004978. 1

Sakai, K., & Takeda, S. (2020). The role of chondroitin sulfate proteoglycans in the central nervous system. Frontiers in Cellular Neuroscience, 14, 174. 99

Salmivirta, M., Lidholt, K., & Lindahl, U. (1996). Heparan sulfate: a piece of information. The FASEB Journal, 10(11), 1270-1279. 118

Sasisekharan, R., Shriver, Z., Venkataraman, G., & Narayanasami, U. (2002). Roles of heparan-sulphate glycosaminoglycans in cancer. Nature Reviews Cancer, 2(7), 521-528. 30

Schiller, J., & Huster, D. (2012). The 2S0 skew-boat conformation in L-iduronic acid. Angewandte Chemie International Edition, 51(20), 4814-4816. 18

Silver, J., & Miller, J. H. (2004). Regeneration beyond the glial scar. Nature Reviews Neuroscience, 5(2), 146-156. 79

Soares da Costa, D., Reis, R. L., & Pashkuleva, I. (2017). Sulfation of glycosaminoglycans and its implications in human health and disease. Annual Review of Biomedical Engineering, 19, 1-26. 25

Sugahara, K., & Kitagawa, H. (2000). Heparin and heparan sulfate biosynthesis. IUBMB Life, 49(4), 329-339. 10

Sugahara, K., Mikami, T., Uyama, T., Mizuguchi, S., Nomura, K., & Kitagawa, H. (2003). Recent advances in the structural biology of chondroitin sulfate and dermatan sulfate. Current Opinion in Structural Biology, 13(5), 612-620. 119

Theocharis, A. D., Skandalis, S. S., Gialeli, C., & Karamanos, N. K. (2016). Extracellular matrix structure. Advanced Drug Delivery Reviews, 97, 4-27. 3

Tomatsu, S., Okamura, K., & Maeda, H. (2021). Mucopolysaccharidoses: molecular basis, diagnosis, and therapy. International Journal of Molecular Sciences, 22(11), 5656. 120

Turnbull, J., & Hopes, A. (2002). Heparin and heparan sulfate: structure and function. Glycobiology, 12(6), 71R-80R. 61

Vallet, S. D., Du, Y., & Gadi, D. (2022). Glycosaminoglycans and proteoglycans in the tumor microenvironment. Frontiers in Oncology, 12, 897654. 30

Vasi, A. M., Popa, M. I., & Butnaru, M. (2014). Hyaluronic acid in drug delivery. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 24(1), 1-10. 52

Verli, H., & Guimarães, J. A. (2005). Insights into the induced fit mechanism in antithrombin-heparin interaction using molecular dynamics simulations. Biochemical and Biophysical Research Communications, 337(1), 149-155. 69

Volpi, N., Schiller, J., Stern, R., & Soltés, L. (2009). Role, metabolism, chemical modifications and applications of hyaluronan. Current Medicinal Chemistry, 16(14), 1718-1745. 46

Wang, H., Katagiri, Y., & McCann, T. E. (2008). Chondroitin-4-sulfation negatively regulates axonal guidance and growth. Journal of Cell Science, 121(18), 3083-3091. 84

Wight, T. N. (2002). Versican: a versatile extracellular matrix proteoglycan in cell biology. Current Opinion in Cell Biology, 14(5), 617-623. 114

Yadav, V., & Halade, G. V. (2023). The role of chondroitin sulfate proteoglycans in spinal cord injury and glial scar formation. Aging and Disease, 14(6), 1834-1845. 101

Yamada, S., & Sugahara, K. (2011). Glycosaminoglycans in invertebrates. Communicative & Integrative Biology, 4(2), 150-153. 32

Yates, E. A., & Santini, F. (2015). Heparan sulfate and heparin: an introduction. Interface Focus, 5(6), 20150089. 62

Zimmermann, D. R., & Dours-Zimmermann, M. T. (2008). Extracellular matrix of the central nervous system: from neglect to challenge. Histochemistry and Cell Biology, 130(4), 635-653. 78

Alıntılanan çalışmalar

  1. Extracellular Matrix: Glycosaminoglycans and Proteoglycans - AccessPharmacy, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://accesspharmacy.mhmedical.com/content.aspx?sectionid=111400131&bookid=1696
  2. Compositional and structural analysis of glycosaminoglycans in cell-derived extracellular matrices | Request PDF - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/330368921_Compositional_and_structural_analysis_of_glycosaminoglycans_in_cell-derived_extracellular_matrices
  3. Biology of the Extracellular Matrix: An Overview - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4185430/
  4. Glycosaminoglycans in Tissue Engineering: A Review - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7823287/
  5. Extracellular matrix and cell signalling: the dynamic cooperation of integrin, proteoglycan and growth factor receptor in - Journal of Endocrinology, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://joe.bioscientifica.com/view/journals/joe/209/2/139.xml
  6. The Alterations and Roles of Glycosaminoglycans in Human Diseases - MDPI, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.mdpi.com/2073-4360/14/22/5014
  7. MPS VII - Ulusal MPS Topluluğu - National MPS Society, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://mpssociety.org/tr/learn-about-mps/diseases/mps-vii/
  8. Biochemistry, Glycosaminoglycans - StatPearls - NCBI Bookshelf, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK544295/
  9. Glycosaminoglycans in extracellular matrix organisation: Are concepts from soft matter physics key to understanding the formatio, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://eprints.whiterose.ac.uk/id/eprint/125524/3/Soft%20matter%20and%20PNNs_20171211B.pdf
  10. Biosynthesis of glycosaminoglycans: associated disorders and biochemical tests, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/287800263_Biosynthesis_of_glycosaminoglycans_associated_disorders_and_biochemical_tests
  11. Direct Osmotic Pressure Measurements in Articular Cartilage Demonstrate Nonideal and Concentration-Dependent Phenomena - PubMed Central, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7872001/
  12. (PDF) Hyaluronic acid (Hyaluronan): A review - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/252875785_Hyaluronic_acid_Hyaluronan_A_review
  13. Hyaluronik Asit Nedir, Ne İşe Yarar, Faydaları ve Kullanımı, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.acibadem.com.tr/ilgi-alani/hyaluronik-asit-nedir/
  14. Hyaluronic Acid: Preparation, Properties, Application in Biology and Medicine, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/305428621_Hyaluronic_acid_Preparation_properties_application_in_biology_and_medicine
  15. Glycosaminoglycan-binding Proteins - Essentials of Glycobiology - NCBI Bookshelf, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK20746/
  16. Conformational Modulation of Iduronic Acid-Containing Sulfated Glycosaminoglycans by a Polynuclear Platinum Compound. Implications for Development of Antimetastatic Platinum Drugs, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7902481/
  17. Iduronic acid - Wikipedia, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Iduronic_acid
  18. The 2SO Skew-Boat Conformation in L-Iduronic Acid - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/51716034_The_2SO_Skew-Boat_Conformation_in_L-Iduronic_Acid
  19. Glycosaminoglycan Sulfation and Signaling - Sigma-Aldrich, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.sigmaaldrich.com/US/en/technical-documents/technical-article/protein-biology/protein-expression/glycosaminoglycan
  20. Glycosaminoglycans and Proteoglycans - Sigma-Aldrich, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.sigmaaldrich.com/US/en/technical-documents/technical-article/research-and-disease-areas/cell-signaling/glycosaminoglycans-and-proteoglycans
  21. Biosynthesis of Natural and Hyperelongated Chondroitin Sulfate Glycosaminoglycans: New Insights into an Elusive Process - The Open Biochemistry Journal, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://openbiochemistryjournal.com/VOLUME/2/PAGE/135/FULLTEXT/
  22. Chemo-enzymatic synthesis of tetrasaccharide linker peptides to study the divergent step in glycosaminoglycan biosynthesis - Oxford Academic, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://academic.oup.com/glycob/article/34/5/cwae016/7613833
  23. Biosynthesis of Glycosaminoglycans and Proteoglycans | Request PDF - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/285345483_Biosynthesis_of_Glycosaminoglycans_and_Proteoglycans
  24. Glycosaminoglycans in cancer therapy - American Journal of Physiology, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://journals.physiology.org/doi/abs/10.1152/ajpcell.00063.2022
  25. Sulfation of Glycosaminoglycans and Its Implications in Human Health and Disorders - Annual Reviews, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.annualreviews.org/content/journals/10.1146/annurev-bioeng-071516-044610?crawler=true&mimetype=application/pdf
  26. Glycosaminoglycans: Carriers and Targets for Tailored Anti-Cancer Therapy - MDPI, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.mdpi.com/2218-273X/11/3/395
  27. The sulfation pattern of glycosaminoglycans in human brain development and neurological disorders such as Alzheimer’s disease - American Journal of Physiology, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://journals.physiology.org/doi/10.1152/ajpcell.00842.2024
  28. Glycosaminoglycan-Protein Interactions and Their Roles in Human Disease - Frontiers, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2021.639666/full
  29. Proteoglycan Sulphation in the Function of the Mature Central Nervous System - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9195417/
  30. Glycosaminoglycans in Cancer Therapy | Encyclopedia MDPI, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://encyclopedia.pub/entry/8193
  31. Heparan sulfates and heparins: similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates? - scielo.br, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.scielo.br/j/bjmbr/a/WTTCGhZ5dL3hC9tSnpXB4Qf/?format=pdf&lang=en
  32. Evolution of glycosaminoglycans: Comparative biochemical study - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3104567/
  33. Evolution of glycosaminoglycans: Comparative biochemical study - Taylor & Francis Online, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.tandfonline.com/doi/abs/10.4161/cib.4.2.14547
  34. Full article: Evolution of glycosaminoglycans - Taylor & Francis Online, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.4161/cib.4.2.14547
  35. Mukopolisakkaridoz (MPS) - Ortopediatri, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://ortopediatri.com.tr/mukopolisakkaridoz-mps/
  36. Bir Olgu Nedeni ile Mukopolisakkaridoz Tip 4 (Morquio Sendromu) - JournalAgent, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://jag.journalagent.com/sislietfaltip/pdfs/SETB_51_3_243_246.pdf
  37. The Mucopolysaccharidoses | The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease | OMMBID | McGraw Hill Medical, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://ommbid.mhmedical.com/content.aspx?bookid=2709§ionid=225544161
  38. Molecular Mechanisms in Pathophysiology of Mucopolysaccharidosis and Prospects for Innovative Therapy - MDPI, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.mdpi.com/1422-0067/25/2/1113
  39. Mucopolysaccharidoses - Symptoms, Causes, Treatment | NORD, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://rarediseases.org/rare-diseases/mucopolysaccharidoses/
  40. MPS Tip 1 Hastalığı Nedir? 1 - Fark Yaratan Eller, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.farkyarataneller.com/mps-hastaligi.html
  41. Mukopolisakkaridoz (MPS) Nedir? Nedenleri, Belirtileri, Tedavi Yöntemleri | DocHospitals, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://dochospitals.com/tr/mukopolisakkaridoz-mps-atc2623/
  42. Human Genetic Disorders and Knockout Mice Deficient in Glycosaminoglycan - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4122003/
  43. Congenital Disorders of Deficiency in Glycosaminoglycan Biosynthesis - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8446454/
  44. Human Genetic Disorders and Knockout Mice Deficient in Glycosaminoglycan, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/264832667_Human_Genetic_Disorders_and_Knockout_Mice_Deficient_in_Glycosaminoglycan
  45. Diseases of GAG biosynthesis | Department of Physiology | UZH, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.physiol.uzh.ch/en/Glycosylation/GAG/diseasesgag.html
  46. Hyaluronic Acid: Redefining Its Role - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7409253/
  47. Hyaluronik Asit - Bugamed, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://bugamed.com.tr/hyaluronik-asit
  48. Effectiveness and utility of hyaluronic acid in osteoarthritis - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4469223/
  49. Hyaluronic Acid and Skin: Its Role in Aging and Wound-Healing Processes - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12026949/
  50. Hyaluronic Acid in Inflammation and Tissue Regeneration - PubMed, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26978861/
  51. The bioengineering application of hyaluronic acid in tissue regeneration and repair, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38763255/
  52. Hyaluronik Asitin Kozmetik ve Sağlıkta Kullanımı, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.ozguryayinlari.com/site/catalog/download/596/2868/6726
  53. The role of hyaluronic acid in wound healing: assessment of clinical evidence - PubMed, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16343027/
  54. Hyaluronic acid and wound healing - PubMed, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25877441/
  55. Hyaluronic Acid Fillers in Soft Tissue Regeneration - PubMed, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28226376/
  56. Hyaluronic acid in the management of osteoarthritis: injection therapies innovations - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5119711/
  57. Intra-Articular Hyaluronic Acid for Knee Osteoarthritis: A Systematic Umbrella Review - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11856182/
  58. Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of knee osteoarthritis: a Canadian evidence-based perspective - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5600311/
  59. Engineering Hyaluronic Acid for the Development of New Treatment Strategies for Osteoarthritis - PubMed, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35955795/
  60. Engineering Hyaluronic Acid for the Development of New Treatment Strategies for Osteoarthritis - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9369020/
  61. Heparin and heparan sulfate: Structure and function | Request PDF - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/11245193_Heparin_and_heparan_sulfate_Structure_and_function
  62. Heparan sulfate and heparin interactions with proteins | Journal of The Royal Society Interface, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://royalsocietypublishing.org/doi/10.1098/rsif.2015.0589
  63. Antithrombin–S195A factor Xa‐heparin structure reveals the allosteric mechanism of antithrombin activation - EMBO Press, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.embopress.org/doi/10.1038/sj.emboj.7601089
  64. Role of the antithrombin-binding pentasaccharide in heparin acceleration of antithrombin-proteinase reactions. Resolution of the antithrombin conformational change contribution to heparin rate enhancement - PubMed, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1618758/
  65. Heparin Dodecasaccharide Containing Two Antithrombin-binding Pentasaccharides: STRUCTURAL FEATURES AND BIOLOGICAL PROPERTIES - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3764794/
  66. Heparin sequencing brings structure to the function of complex oligosaccharides - PNAS, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.97.19.10301
  67. The heparin-binding site of antithrombin is crucial for antiangiogenic activity | Blood, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://ashpublications.org/blood/article/106/5/1621/21460/The-heparin-binding-site-of-antithrombin-is
  68. Binding Pentasaccharide Sequence of Heparin - American Heart Association Journals, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.ahajournals.org/doi/pdf/10.1161/01.ATV.15.4.495
  69. Insights into the induced fit mechanism in antithrombin-heparin interaction using molecular dynamics simulations | Request PDF - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/7614650_Insights_into_the_induced_fit_mechanism_in_antithrombin-heparin_interaction_using_molecular_dynamics_simulations
  70. Differential Solvent DEEP-STD NMR and MD Simulations Enable the Determinants of the Molecular Recognition of Heparin Oligosaccharides by Antithrombin to Be Disentangled - MDPI, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.mdpi.com/1422-0067/25/9/4669
  71. Full article: The mechanism of high affinity pentasaccharide binding to antithrombin, insights from Gaussian accelerated molecular dynamics simulations - Taylor & Francis Online, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/07391102.2019.1688194
  72. Heparin and anticoagulation - PubMed, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27100512/
  73. Role of Glycosaminoglycans in Cellular Communication | Request PDF - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/8448089_Role_of_Glycosaminoglycans_in_Cellular_Communication
  74. Heparin: an intervenor in cell communication - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3837588/
  75. Heparin is essential for optimal cell signaling by FGF21 and for regulation of βKlotho cellular stability, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9962926/
  76. Heparin affects signaling pathways stimulated by fibroblast growth factor-1 and -2 in type II cells - American Journal of Physiology, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://journals.physiology.org/doi/10.1152/ajplung.00284.2003
  77. Effect of heparin on the biological properties and molecular signature of human mesenchymal stem cells | Request PDF - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/283049185_Effect_of_heparin_on_the_biological_properties_and_molecular_signature_of_human_mesenchymal_stem_cells
  78. Chondroitin Sulphate Proteoglycan Axonal Coats in the Human Mediodorsal Thalamic Nucleus - Frontiers, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/integrative-neuroscience/articles/10.3389/fnint.2022.934764/full
  79. Sugar-Dependent Modulation of Neuronal Development, Regeneration, and Plasticity by Chondroitin Sulfate Proteoglycans - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4679498/
  80. Chondroitin sulfate derivatives and their application for understanding axon guidance, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.jstage.jst.go.jp/article/utigakukaishi/23/1/23_1/_article/-char/en
  81. Application of Chondroitin Sulfate Derivatives for Understanding Axonal Guidance in the Nervous System during Development - MDPI, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.mdpi.com/2073-4360/5/1/254
  82. Targeting Chondroitin Sulfate Proteoglycans: An Emerging Therapeutic Strategy to Treat CNS Injury | ACS Chemical Neuroscience, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.0c00004
  83. Identification of a critical sulfation in chondroitin that inhibits axonal regeneration | eLife, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://elifesciences.org/articles/37139
  84. Chondroitin-4-sulfation negatively regulates axonal guidance and growth | Journal of Cell Science | The Company of Biologists, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://journals.biologists.com/jcs/article/121/18/3083/30200/Chondroitin-4-sulfation-negatively-regulates
  85. Brain ageing changes proteoglycan sulfation, rendering perineuronal nets more inhibitory, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.aging-us.com/article/101256/text
  86. Perineuronal Nets in the CNS: Architects of Memory and Potential Therapeutic Target in Neuropsychiatric Disorders - MDPI, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.mdpi.com/1422-0067/25/6/3412
  87. pmc.ncbi.nlm.nih.gov, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6747153/#:~:text=In%20the%20mature%20brain%2C%20PNNs,connection%20between%20neurons%20%5B97%5D.
  88. Perineuronal nets: Plasticity, protection, and therapeutic potential, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://mouse-trap.org/wp-content/uploads/2021/07/2019-J-Perineuronal-nets-Plasticity-protection-and-therapeutic-potential.pdf
  89. Casting a Wide Net: Role of Perineuronal Nets in Neural Plasticity | Journal of Neuroscience, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.jneurosci.org/content/36/45/11459
  90. A Sweet Talk: The Molecular Systems of Perineuronal Nets in Controlling Neuronal Communication - Frontiers, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/integrative-neuroscience/articles/10.3389/fnint.2017.00033/full
  91. The role of chondroitin sulfate proteoglycans in regeneration and plasticity in the central nervous system - PubMed, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17222456/
  92. Controlling the critical period | Hensch Lab, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://henschlab.mcb.harvard.edu/wp-content/uploads/2012/06/hensch-neurosci-res-2003.pdf
  93. (PDF) Chondroitin Sulfate Is Required for Onset and Offset of Critical Period Plasticity in Visual Cortex - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/320189791_Chondroitin_Sulfate_Is_Required_for_Onset_and_Offset_of_Critical_Period_Plasticity_in_Visual_Cortex
  94. Glial regulation of critical period plasticity - Frontiers, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2023.1247335/full
  95. The glial scar in spinal cord injury and repair - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5561940/
  96. Current Advancements in Spinal Cord Injury Research—Glial Scar Formation and Neural Regeneration - MDPI, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.mdpi.com/2073-4409/12/6/853
  97. Targeting Chondroitin Sulfate Proteoglycans: An Emerging Therapeutic Strategy to Treat CNS Injury - American Chemical Society, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/acschemneuro.0c00004
  98. Two Faces of Chondroitin Sulfate Proteoglycan in Spinal Cord Repair: A Role in Microglia/Macrophage Activation | PLOS Medicine - Research journals, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://journals.plos.org/plosmedicine/article?id=10.1371/journal.pmed.0050171
  99. Advances in the Signaling Pathways Downstream of Glial-Scar Axon Growth Inhibitors - Frontiers, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2020.00174/full
  100. Role of Chondroitin Sulfation Following Spinal Cord Injury - Frontiers, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/cellular-neuroscience/articles/10.3389/fncel.2020.00208/full
  101. Chondroitin Sulfate Proteoglycans Revisited: Its Mechanism of Generation and Action for Spinal Cord Injury - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10796098/
  102. Chondroitin Sulfate Proteoglycans Revisited: Its Mechanism of Generation and Action for Spinal Cord Injury - Aging and disease, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.aginganddisease.org/EN/10.14336/AD.2023.0512
  103. Chondroitinase ABC for neurological recovery after acute brain injury: systematic review and meta-analyses of preclinical studies - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/323152733_Chondroitinase_ABC_for_neurological_recovery_after_acute_brain_injury_systematic_review_and_meta-analyses_of_preclinical_studies
  104. Targeting Nerve Fiber Outgrowth Inhibition After Experimental Spinal Cord Injury: A Systematic Review and Meta-analysis of Chondroitinase ABC - PubMed, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39772811/
  105. Chondroitinase Combined with Rehabilitation Promotes Recovery of Forelimb Function in Rats with Chronic Spinal Cord Injury | Journal of Neuroscience, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.jneurosci.org/content/31/25/9332
  106. Chondroitinase ABC in spinal cord injury: advances in delivery strategies and therapeutic synergies - Frontiers, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/bioengineering-and-biotechnology/articles/10.3389/fbioe.2025.1604502/full
  107. Trends in the application of chondroitinase ABC in injured spinal cord repair, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.sjzsyj.com.cn/EN/abstract/abstract26166.shtml
  108. Understanding the Challenges of Protein Flexibility in Drug Design - Kavraki Lab, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.kavrakilab.org/publications/antunes-15-eodd.pdf
  109. Anticoagulant Activity of Heparins from Different Animal Sources are Driven by a Synergistic Combination of Physical-chemical Factors - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9593486/
  110. Characterization of Heparin’s Conformational Ensemble by Molecular Dynamics Simulations and Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy | Journal of Chemical Theory and Computation - ACS Publications, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jctc.1c00760
  111. A sulfated carbohydrate epitope inhibits axon regeneration after injury | PNAS, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1121318109
  112. Proteoglycans and Glycosaminoglycans in Stem Cell Homeostasis and Bone Tissue Regeneration - Frontiers, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2021.760532/full
  113. Insights into Hunter syndrome from the structure of iduronate-2-sulfatase - York Research Database - Please log in to continue, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pure.york.ac.uk/portal/en/publications/insights-into-hunter-syndrome-from-the-structure-of-iduronate-2-s
  114. Matrix proteoglycans as effector molecules for epithelial cell function - ERS Publications, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://publications.ersnet.org/content/errev/14/97/137
  115. Heparan sulfates and heparins: similar compounds performing the same functions in vertebrates and invertebrates? - PubMed, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10412563/
  116. Anticoagulant Activity of Heparins from Different Animal Sources are Driven by a Synergistic Combination of Physical-chemical Factors - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.researchgate.net/publication/363627720_Anticoagulant_activity_of_heparins_from_different_animal_sources_are_driven_by_a_synergistic_combination_of_physical-chemical_factors
  117. Glycosaminoglycans analogs from marine invertebrates: structure, biological effects, and potential as new therapeutics - Frontiers, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/cellular-and-infection-microbiology/articles/10.3389/fcimb.2014.00123/full
  118. Heparin and Heparan Sulfate: Analyzing Structure and Microheterogeneity - PMC, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3755452/
  119. Research and Application of Chondroitin Sulfate/Dermatan Sulfate-Degrading Enzymes - Frontiers, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/cell-and-developmental-biology/articles/10.3389/fcell.2020.560442/full
  120. Editorial: Molecular Aspects of Mucopolysaccharidoses - Frontiers, erişim tarihi Eylül 27, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2022.874267/full
"https://tikipedi.org/index.php?title=Hayvan_Dokularındaki_Polisakkaritler&oldid=1266" sayfasından alınmıştır