Tersiyer Yapı

Protein Yapısının Üçüncü Düzeyi: Polipeptit Zincirlerinin Üç Boyutlu Mimarisi ve Fonksiyonel Sanatı

Giriş

Canlı sistemlerin moleküler mantığının temelinde yer alan proteinler, yapısal destekten enzimatik katalize, sinyal iletiminden madde taşımacılığına kadar sayısız hayati görevi yerine getiren moleküler makinelerdir.1 Bu görevlerin her biri, proteinin amino asit zincirinin, yani polipeptidinin, uzayda belirli ve son derece hassas bir üç boyutlu (3D) yapıya katlanmasına mutlak surette bağlıdır. Protein mimarisinin hiyerarşik düzenlenmesinde, amino asitlerin doğrusal dizilimi olan birincil (primer) yapı, bilginin en temel formunu taşır. Bu dizilimdeki bilginin fiziksel bir forma dönüşmesiyle ortaya çıkan yerel katlanma motifleri, yani alfa-sarmallar ve beta-tabakalar, ikincil (sekonder) yapıyı teşkil eder. Ancak bir proteinin biyolojik olarak aktif ve işlevsel hale gelmesi, genellikle bu ikincil yapı elemanlarının da kendi üzerlerine katlanarak, tek bir polipeptit zincirinin ulaşabileceği en karmaşık ve nihai form olan üçüncül (tersiyer) yapının meydana gelmesiyle mümkündür.3

Tersiyer yapı, bir polipeptit zincirinin tüm atomlarının uzaydaki nihai koordinatlarını tanımlayan, kompakt ve özgün bir 3D konformasyondur. Bu yapı, bir sanat eserinin son halini alması gibi, doğrusal bir metnin (birincil yapı) fonksiyonel bir makineye dönüşümünün zirvesidir. Bu raporun amacı, protein tersiyer yapısının oluşumuna rehberlik eden temel fiziksel ve kimyasal ilkeleri, bu yapıyı stabilize eden karmaşık etkileşim ağını ve bu alandaki en güncel bilimsel bulguları akademik bir titizlikle incelemektir. Bu inceleme, aynı zamanda, bu moleküler mimarinin altında yatan nizam, gaye ve sanat unsurlarını, indirgemeci dilin yetersizliğini ve basit yapıtaşları ile onlardan inşa edilen sanatlı eser arasındaki derin farkı analiz etmeyi hedeflemektedir.

Bilimsel Açıklama ve Güncel Bulgular

Polipeptit Katlanmasının Temel İlkeleri

Doğrusal Dizilimden Üç Boyutlu Formasyona: Bilginin Esası

Bir proteinin fonksiyonel üç boyutlu yapısının nasıl ortaya çıktığı sorusu, moleküler biyolojinin en temel meselelerinden biridir. Bu alandaki çığır açıcı çalışmalar, 1960’larda Christian Anfinsen tarafından ribonükleaz A (RNaz A) enzimi üzerinde yürütülen deneylerle başlamıştır.6 Bu deneylerde, enzimin tersiyer yapısını bir arada tutan disülfit bağları kimyasal olarak indirgenmiş ve protein, üre gibi denatüran maddelerle muamele edilerek tamamen doğrusal, katlanmamış bir polipeptit zincirine dönüştürülmüştür. Bu işlem sonucunda enzim, tüm biyolojik aktivitesini kaybetmiştir. Ancak denatüran maddeler ortamdan uzaklaştırıldığında ve disülfit bağlarının yeniden oluşumuna izin verildiğinde, protein zincirinin kendiliğinden orijinal, üç boyutlu yapısına geri katlandığı ve enzimatik aktivitesini tamamen geri kazandığı gözlemlenmiştir.6

Anfinsen’in bu bulguları, “termodinamik hipotez” veya “Anfinsen dogması” olarak bilinen temel bir ilkeyi ortaya koymuştur: Bir proteinin doğal (native), fonksiyonel üç boyutlu yapısını belirleyen tüm bilgi, o proteinin amino asit diziliminden ibaret olan birincil yapısında şifrelenmiştir.8 Bu ilkeye göre, fizyolojik koşullar altında, bir proteinin doğal yapısı, o amino asit dizilimi için termodinamik olarak en kararlı, yani en düşük Gibbs serbest enerjisine sahip olan konformasyondur. Bu, katlanma sürecinin amino asit dizilimi ile fizik ve kimya kanunları arasındaki etkileşimlerle yönetilen bir süreç olduğunu göstermektedir. Birincil yapı, adeta bir yazılım kodu gibi, nihai ürünün tüm mimari detaylarını içermektedir.

Katlanmanın Termodinamik Yönelimi: Enerji Peyzajı ve Levinthal Paradoksu

Anfinsen’in hipotezi, katlanmanın nihai hedefinin en düşük enerjili durum olduğunu belirtse de, bu hedefe nasıl ulaşıldığı sorusunu gündeme getirmiştir. 1969’da Cyrus Levinthal tarafından formüle edilen ve “Levinthal Paradoksu” olarak bilinen düşünce deneyi, bu sürecin rastgele bir arayış olamayacağını matematiksel olarak ortaya koymuştur.10 Orta büyüklükteki bir proteinin bile sahip olabileceği potansiyel konformasyonların sayısı astronomik düzeydedir. Eğer protein, doğru katlanmış yapıyı bulmak için bu konformasyonların her birini tek tek deneseydi, bu işlem evrenin yaşından çok daha uzun sürerdi.10 Oysa hücre içinde proteinlerin saniyeler veya milisaniyeler içinde doğru yapılarına katlandığı bilinmektedir.10

Bu paradoksun çözümü, protein katlanma sürecinin “enerji peyzajı” (energy landscape) veya “katlanma hunisi” (folding funnel) adı verilen bir modelle açıklanmasıyla mümkün olmuştur.14 Bu modele göre, katlanma, rastgele bir arayış değil, termodinamik olarak yönlendirilmiş bir süreçtir. Katlanmamış polipeptit, yüksek entalpili ve yüksek konformasyonel entropili bir durumdadır ve bu durum, enerji peyzajının en tepesindeki geniş ağzı temsil eder. Katlanma ilerledikçe, polipeptit zinciri giderek daha kararlı (daha düşük enerjili) ara konformasyonlara geçerken, olası konformasyonların sayısı da azalır. Bu süreç, peyzaj üzerinde bir huninin ağzından dibine doğru inmeye benzetilir.16 Huninin dibi, en düşük serbest enerjiye sahip olan ve tek bir iyi tanımlanmış yapıya karşılık gelen doğal (native) konformasyonu temsil eder.15 Dolayısıyla, protein tüm olası yolları denemek yerine, enerji peyzajının eğimi ile yönlendirilerek, termodinamik olarak en elverişli yollar üzerinden hızla nihai hedefine ulaşır.

Termodinamik olarak bakıldığında, bir sürecin kendiliğinden gerçekleşmesi için sistemin toplam Gibbs serbest enerjisindeki değişimin (ΔG) negatif olması gerekir. Bu değişim, entalpi (ΔH) ve entropi (ΔS) değişimlerini içeren ΔG=ΔH−TΔS denklemi ile ifade edilir.18 Protein katlanması sırasında, polipeptit zinciri daha düzenli bir yapıya geçtiği için kendi konformasyonel entropisi (ΔSprotein​) azalır, bu da katlanmaya karşı bir engel teşkil eder. Ancak bu durum, iki ana faktörle telafi edilir:

1. Entalpi Değişimi (ΔH): Katlanmış yapıda oluşan çok sayıda kovalent olmayan etkileşim (hidrojen bağları, iyonik bağlar, van der Waals kuvvetleri) enerji açığa çıkarır ve bu da entalpiyi düşürerek (negatif ΔH) katlanmayı destekler.18
   
2. Hidrofobik Etki (ΔSsu​): Sürecin en önemli itici gücü, çevreleyen su moleküllerinin entropisindeki artıştır. Katlanmamış zincirdeki hidrofobik (sudan kaçan) yan zincirler, etraflarındaki su moleküllerini “kafes” benzeri düzenli yapılar oluşturmaya zorlar, bu da suyun entropisini düşürür. Protein katlandığında, bu hidrofobik gruplar molekülün merkezine gömülür, su moleküllerini bu zorunlu düzenden kurtarır ve serbest bırakır. Bu durum, suyun entropisinde (ΔSsu​) büyük bir artışa neden olur.18 Sistemin toplam entropi değişimi (ΔStoplam​=ΔSprotein​+ΔSsu​) pozitif olduğundan ve entalpi değişimi de negatif olduğundan, toplam serbest enerji değişimi (ΔG) negatif olur ve süreç işler.20

Hidrofobik Etkinin Merkezi Rolü

Yukarıda bahsedildiği gibi, proteinlerin sulu hücre ortamında üç boyutlu yapılarına katlanmasındaki en baskın itici güçlerden biri hidrofobik etkidir.19 Amino asitlerin yan zincirleri (R grupları), kimyasal özelliklerine göre polar (hidrofilik, suyu seven) veya apolar (hidrofobik, suyu sevmeyen) olarak sınıflandırılır.2 Katlanma süreci, termodinamiğin ikinci yasası uyarınca, sistemin toplam entropisini maksimize etme eğilimindedir. Apolar yan zincirler su ile etkileşime girdiğinde, su moleküllerinin hareketlerini kısıtlayan ve entropiyi düşüren “klatrat” veya “buz-benzeri” yapılar oluşturmasına neden olur.23

Sistemin bu termodinamik olarak elverişsiz durumdan kurtulması için, apolar gruplar sudan kaçarak proteinin iç kısmında bir araya toplanır ve bir “hidrofobik çekirdek” meydana getirir.8 Bu yeniden düzenlenme, apolar yüzey alanının su ile temasını en aza indirir ve daha önce kısıtlanmış olan su moleküllerini serbest bırakarak sistemin toplam entropisini önemli ölçüde artırır.18 Bu sırada, polar ve yüklü amino asit yan zincirleri ise proteinin yüzeyinde konumlanarak su molekülleri ile elverişli hidrojen bağları ve iyon-dipol etkileşimleri kurar.8 Bu nedenle, “hidrofobik etki” olarak adlandırılan bu süreç, aslında apolar grupların aktif bir itme kuvvetiyle değil, tüm sistemin (protein + su) en düşük serbest enerji durumuna ulaşma yöneliminin bir sonucu olarak ortaya çıkan pasif bir düzenlenmedir. Bu etki, polipeptit zincirinin genel olarak kompakt, globüler bir şekil almasını sağlayan temel bir tertip ilkesi olarak işlev görür.24

Tersiyer Yapının Stabilizasyonu

Bir polipeptit zinciri, hidrofobik etkinin rehberliğinde genel kompakt formuna ulaştıktan sonra, bu yapının hassas ve özgün geometrisi, çok sayıda kovalent ve kovalent olmayan etkileşimin uyumlu bir ağı ile kilitlenir ve stabilize edilir.26 Bu etkileşimler, yapının hem kararlılığını hem de fonksiyonu için gerekli olan esnekliğini sağlar.

Kovalent Olmayan Etkileşimlerin Uyumu

Tersiyer yapının kararlılığı, büyük ölçüde, tek başlarına zayıf olan ancak toplu halde güçlü bir etki oluşturan kovalent olmayan bağların birleşik gücüne dayanır.28 Bu etkileşimler şunlardır:

• Hidrojen Bağları: Bir hidrojen atomunun, elektronegatif bir atoma (genellikle oksijen veya azot) kovalent olarak bağlıyken, yakındaki başka bir elektronegatif atom tarafından çekilmesiyle oluşan bu bağlar, protein yapısında yaygın olarak bulunur. Polar amino asitlerin yan zincirleri (örneğin, serin, treonin, glutamin) arasında, yan zincirler ile polipeptit omurgası arasında ve hatta omurganın farklı bölgeleri arasında kurulabilirler.1 Bu bağlar, yapının belirli bölgelerini bir arada tutarak ince ayarını sağlar.
  
• İyonik Bağlar (Tuz Köprüleri): Zıt yüklü amino asit yan zincirleri arasında oluşan güçlü elektrostatik çekimlerdir. Örneğin, pozitif yüklü lizin veya argininin amino grubu ile negatif yüklü aspartat veya glutamatın karboksil grubu arasında bir iyonik bağ kurulabilir.3 Bu bağlar, genellikle proteinin iç kısımlarında, sudan yalıtılmış ortamlarda daha güçlüdür ve yapının farklı bölgelerini birbirine sıkıca bağlar.
  
• Van der Waals Kuvvetleri: Yüksüz atomlar arasında bile, elektronların anlık asimetrik dağılımından kaynaklanan geçici dipollerin neden olduğu çok zayıf çekim kuvvetleridir. Herhangi iki atom birbirine çok yaklaştığında etkili olan bu kuvvetler, tek başlarına önemsiz olsalar da, bir proteinin sıkıca paketlenmiş iç kısmındaki yüzlerce atom arasında toplandığında, yapının genel kararlılığına önemli bir katkıda bulunurlar.27

Kovalent Takviyeler: Disülfit Köprülerinin Rolü

Kovalent olmayan bağların yanı sıra, bazı proteinlerin tersiyer yapısı, disülfit köprüsü adı verilen güçlü bir kovalent bağ ile ek olarak güçlendirilir.29 Bu bağ, iki sistein amino asidinin yan zincirlerinde bulunan sülfidril gruplarının (−SH) oksidasyonu ile bir disülfit bağı (−S−S−) oluşturması sonucu meydana gelir.30 Disülfit köprüleri, polipeptit zincirinin birbirinden uzakta bulunan iki bölümünü kalıcı olarak birbirine bağlayarak bir “kovalent mandal” işlevi görür. Özellikle hücre dışı ortamlarda (örneğin, sindirim enzimleri, antikorlar) görev yapan proteinlerde yaygındır, çünkü bu ortamlar daha sert ve değişken koşullara sahip olabilir. Bu güçlü bağlar, proteinin termal veya kimyasal denatürasyona karşı direncini artırarak yapının bütünlüğünü korur.31

Aşağıdaki tablo, tersiyer yapının stabilizasyonunda rol alan temel etkileşimleri özetlemektedir.

Tablo 1: Protein Tersiyer Yapısını Stabilize Eden Etkileşimler

Etkileşim Türü	Tanım/Mekanizma	Göreceli Güç	Örnek Amino Asitler/Gruplar
Hidrofobik Etkileşimler	Apolar yan zincirlerin sudan kaçınarak proteinin merkezinde kümelenmesi; sistemin toplam entropisindeki artışla yönlendirilir.	Zayıf (bireysel) ama kümülatif olarak çok güçlü	Alanin, Valin, Lösin, İzolösin, Fenilalanin
Hidrojen Bağları	Bir H atomunun iki elektronegatif atom (O, N) arasında paylaşılmasıyla oluşan elektrostatik çekim.	Zayıf	Serin, Treonin, Asparagin, Glutamin
İyonik Bağlar (Tuz Köprüleri)	Zıt yüklü iyonik gruplar arasındaki elektrostatik çekim.	Orta	Aspartik Asit, Glutamik Asit (-) ile Lizin, Arjinin (+)
Van der Waals Kuvvetleri	Atomlar arasındaki anlık, geçici dipollerden kaynaklanan zayıf çekimler.	Çok Zayıf	Birbirine yakın tüm atomlar
Disülfit Köprüleri	İki sistein kalıntısının sülfidril grupları arasında oluşan kovalent bağ.	Çok Güçlü (Kovalent)	Sistein

Protein Katlanmasının Hücresel Bağlamı ve Kalite Kontrol Mekanizmaları

Rehberli Tertip: Moleküler Şaperonların Görevi

Anfinsen’in deneyleri, seyreltik çözeltilerde ve ideal koşullar altında proteinlerin kendiliğinden katlanabildiğini göstermiş olsa da, hücre içi ortam (sitoplazma) son derece kalabalıktır. Yeni sentezlenen polipeptit zincirleri ribozomdan çıkarken, bu kalabalık ortamda diğer moleküllerle istenmeyen etkileşimlere girme ve yanlış katlanarak işlevsiz, hatta toksik agregatlar (kümeler) oluşturma riskiyle karşı karşıyadır.33 Bu riskin önüne geçmek için hücrelerde, “moleküler şaperonlar” (molecular chaperones) olarak adlandırılan özel bir protein sınıfı görevlendirilmiştir.8

Şaperonlar, katlanmakta olan proteinlere bir şablon sağlamazlar; bunun yerine, onlara doğru katlanmaları için güvenli bir ortam sunarlar.36 ATP hidrolizinden elde edilen enerjiyi kullanarak, katlanmamış veya kısmen katlanmış polipeptitlerin açıkta kalan hidrofobik bölgelerine bağlanırlar. Bu bağlanma, zincirin agregasyonunu önler ve ona doğru konformasyonel adımları atması için zaman tanır.33 Başlıca şaperon aileleri şunlardır:

• Hsp70 Ailesi: Ribozomdan yeni çıkan polipeptit zincirlerine ilk bağlanan şaperonlardandır. ATP’ye bağlı bir döngü içinde, katlanmamış zincirin kısa hidrofobik segmentlerine bağlanıp serbest bırakarak, zincirin adım adım doğru yapısına ulaşmasına yardımcı olurlar.37
  
• Hsp60 Ailesi (Şaperoninler): Bu şaperonlar, fıçı benzeri, iki halkadan oluşan büyük kompleksler meydana getirir. Yanlış katlanmış veya katlanmasını tamamlayamamış bir proteini, bu fıçının içindeki izole bir boşluğa hapsederler. Fıçının “kapağı” (GroES gibi bir ko-şaperon) kapandığında, protein bu korunaklı mikro-ortamda, diğer moleküllerden uzakta, doğru yapısına katlanma fırsatı bulur. Bu süreç de ATP hidrolizi ile kontrol edilir.33

Bu kalite kontrol sistemi, sadece yeni proteinlerin doğru katlanmasını sağlamakla kalmaz, aynı zamanda ısı şoku veya oksidatif stres gibi hücresel stres koşulları altında denatüre olmuş proteinlerin yeniden katlanmasına da yardımcı olur. Eğer bir protein tamir edilemeyecek şekilde hasar görmüşse, şaperonlar onu ubikitin-proteazom sistemi aracılığıyla yıkıma yönlendirerek hücrenin temizlenmesinde de rol alırlar.36

Kusurlu Katlanmanın Sonuçları: Proteinopatiler

Bir proteinin tersiyer yapısının hassas mimarisi, onun fonksiyonu için o kadar kritiktir ki, bu yapının doğru bir şekilde oluşturulamaması veya sonradan bozulması, “proteinopati” veya “protein katlanma bozukluğu hastalıkları” olarak adlandırılan bir dizi ciddi duruma yol açar.39 Bu hastalıklar iki temel mekanizma üzerinden ortaya çıkabilir:

1. Toksik Fonksiyon Kazanımı: Yanlış katlanmış proteinler, birbirlerine yapışma eğilimi göstererek çözünmez agregatlar veya fibriller oluşturabilir. Bu birikintiler, hücreler için toksiktir ve nöron ölümü gibi süreçleri tetikleyebilir. Alzheimer hastalığında amiloid-beta ve tau proteinlerinin, Parkinson hastalığında ise alfa-sinüklein proteininin birikmesi bu duruma örnektir.39 Creutzfeldt-Jakob hastalığına neden olan prion proteinleri ise, yanlış katlanmış formlarının, normal katlanmış diğer proteinleri de bozarak bir zincirleme reaksiyonu tetiklediği en uç örneklerden biridir.41
   
2. İşlev Kaybı: Bazı durumlarda, yanlış katlanma proteinin fonksiyonunu yerine getirememesine neden olur. Örneğin, kistik fibrozis hastalığında, CFTR adlı bir iyon kanalı proteinindeki mutasyonlar, proteinin endoplazmik retikulumda doğru şekilde katlanıp hücre zarına taşınmasını engeller. Sonuç, bu kanalın işlevini yitirmesi ve hastalığın karakteristik semptomlarının ortaya çıkmasıdır.39

Orak Hücreli Anemi: Tek Bir Harfin Değiştirdiği Sanat
Protein yapısının ne kadar hassas bir dengeye dayandığının en çarpıcı örneklerinden biri orak hücreli anemidir. Bu genetik hastalık, hemoglobin proteininin beta-globin zincirini kodlayan gendeki tek bir nükleotit değişikliğinden kaynaklanır. Bu değişiklik, 146 amino asitlik zincirin altıncı pozisyonunda bulunan polar glutamik asit amino asidinin yerine, apolar valin amino asidinin geçmesine neden olur.29 Normalde hemoglobin molekülünün yüzeyinde bulunan bu pozisyon, valin ile değiştiğinde hidrofobik bir “yamaya” dönüşür. Düşük oksijen koşullarında, bir hemoglobin molekülünün bu hidrofobik yaması, komşu bir hemoglobin molekülünün üzerindeki tamamlayıcı bir hidrofobik cebe bağlanır. Bu ilk bağlanma, bir polimerizasyon sürecini tetikler ve hemoglobin molekülleri, kırmızı kan hücrelerinin içinde uzun, katı lifler halinde birikir. Bu lifler, normalde esnek ve disk şeklinde olan kırmızı kan hücrelerinin şeklini bozarak onları sert, orak benzeri bir forma sokar.44 Bu anormal şekilli hücreler, küçük kan damarlarını tıkayarak şiddetli ağrı krizlerine, organ hasarına ve aneminin diğer ciddi komplikasyonlarına yol açar.46 Bu durum, hammaddedeki (amino asit dizilimi) tek bir noktasal değişikliğin, sanat eserinin (fonksiyonel protein) hem yapısını hem de işlevini nasıl tamamen bozabileceğinin ve bütün bir organizma için ne denli yıkıcı sonuçlar doğurabileceğinin açık bir delilidir.
Aşağıdaki tablo, tersiyer yapı bozukluklarıyla ilişkili bazı önemli hastalıkları özetlemektedir.

Tablo 2: Önemli Protein Katlanma Bozukluğu Hastalıkları (Proteinopatiler)

Hastalık	Etkilenen Protein	Yapısal Bozukluğun Niteliği	Patolojik Sonuç
Alzheimer Hastalığı	Amiloid-beta, Tau	Agregasyon, plak ve yumak oluşumu	Nöron ölümü, bilişsel gerileme
Parkinson Hastalığı	Alfa-sinüklein	Agregasyon, Lewy cisimcikleri oluşumu	Dopaminerjik nöron ölümü, motor bozukluklar
Orak Hücreli Anemi	Hemoglobin (beta-globin)	Tek amino asit değişimi, düşük oksijende polimerizasyon	Kırmızı kan hücrelerinin oraklaşması, damar tıkanıklığı, anemi
Kistik Fibrozis	CFTR	Yanlış katlanma ve hücre zarında hedeflenememe	Klorür iyonu taşınımının bozulması, mukus birikimi

Yapısal Biyolojideki Güncel Gelişmeler

Son yıllarda, yapısal biyoloji alanı, proteinlerin üç boyutlu yapılarının belirlenmesi ve anlaşılmasında devrim niteliğinde iki gelişmeye tanıklık etmiştir: yapay zeka tabanlı yapı tahmini ve krio-elektron mikroskobu.

Hesaplamalı Yöntemlerdeki Devrim: AlphaFold Sistemi

On yıllardır “protein katlanma problemi” olarak bilinen, bir proteinin amino asit diziliminden üç boyutlu yapısını tahmin etme sorunu, alanın en büyük zorluklarından biriydi.13 2020 yılında Google’a bağlı DeepMind şirketi, AlphaFold adlı yapay zeka sistemini duyurarak bu alanda bir dönüm noktası oluşturmuştur.49 AlphaFold, derin öğrenme algoritmalarını kullanarak, bilinen protein yapıları ve dizilimleri arasındaki fiziksel ve geometrik ilişkilerden örüntüler öğrenir. Bu bilgiyle, daha önce yapısı bilinmeyen bir proteinin amino asit dizilimini girdi olarak alıp, atomik düzeyde hassasiyete sahip 3D yapısını deneysel yöntemlerle (örneğin X-ışını kristalografisi) elde edilen sonuçlara çok yakın bir doğrulukla tahmin edebilmektedir.50

Bu gelişmenin etkisi muazzam olmuştur. AlphaFold ve benzeri sistemler sayesinde, bilinen hemen hemen tüm proteinlerin (200 milyondan fazla) yüksek kaliteli yapısal modelleri üretilmiş ve bunlar AlphaFold Protein Yapı Veritabanı gibi platformlar aracılığıyla tüm bilim dünyasının kullanımına ücretsiz olarak sunulmuştur.50 Bu durum, ilaç tasarımından hastalık mekanizmalarının anlaşılmasına kadar biyolojinin her alanında araştırmaları hızlandırma potansiyeline sahiptir. AlphaFold, Anfinsen’in “dizilimin yapıyı belirlediği” hipotezinin, hesaplamalı olarak ne kadar güçlü bir şekilde doğrulanabileceğinin en güncel kanıtıdır.

Moleküler Makinelerin Görüntülenmesi: Krio-Elektron Mikroskobu (Cryo-EM) Devrimi

Geleneksel yapı belirleme yöntemi olan X-ışını kristalografisi, proteinlerin yüksek kalitede kristallerinin elde edilmesini gerektirir. Ancak birçok protein, özellikle büyük kompleksler, membrana bağlı proteinler veya esnek yapıya sahip olanlar, kolayca kristalleştirilemez.54 Krio-elektron mikroskobu (Cryo-EM), bu engeli aşan devrimci bir görüntüleme tekniğidir.55 Bu yöntemde, protein çözeltisi çok hızlı bir şekilde dondurularak moleküllerin amorf, camsı bir buz tabakası (vitrifiye buz) içinde doğal konformasyonlarına yakın bir halde hapsedilmesi sağlanır.54 Daha sonra, bu donmuş örnekten bir elektron mikroskobu ile on binlerce veya yüz binlerce iki boyutlu projeksiyon görüntüsü alınır. Bu görüntüler, gelişmiş bilgisayar algoritmaları kullanılarak birleştirilir ve proteinin yüksek çözünürlüklü üç boyutlu bir haritası yeniden inşa edilir.56

Son yıllardaki dedektör teknolojisi ve yazılım alanındaki ilerlemeler sayesinde, Cryo-EM ile atomik veya atomiğe yakın çözünürlükte yapılar elde etmek rutin hale gelmiştir.55 Cryo-EM, özellikle daha önce yapısal analizi imkansız görünen büyük moleküler makinelerin (örneğin, ribozom, proteazom, virüsler) farklı fonksiyonel durumlarındaki anlık görüntülerinin yakalanmasını mümkün kılmıştır.54 Bu iki teknoloji, AlphaFold’un tahmin gücü ve Cryo-EM’in doğrudan görüntüleme kapasitesi, birbirini tamamlayarak proteinlerin karmaşık dünyasını aydınlatmada yeni bir çağ başlatmıştır.

Kavramsal Analiz

Nizam, Gaye ve Sanat Analizi

Protein tersiyer yapısının oluşumu ve stabilizasyonuna dair sunulan bilimsel veriler, incelikli bir nizam, belirli bir gayeye yönelik işleyiş ve sanatlı bir mimarinin varlığına işaret eden çok sayıda delil sunmaktadır.

Nizam Boyutu: Bir polipeptit zinciri, yüzlerce hatta binlerce atomdan oluşan uzun ve esnek bir moleküldür. Levinthal Paradoksu’nun gösterdiği gibi, bu zincirin katlanarak ulaşabileceği teorik konformasyonların sayısı neredeyse sonsuzdur.10 Buna rağmen, her bir protein türü, hücre içinde sentezlendiğinde, şaşmaz bir tutarlılıkla, her seferinde aynı, tek bir fonksiyonel üç boyutlu yapıya katlanır. Bu süreç, rastgele bir çöküş değil, “katlanma hunisi” olarak tasvir edilen, termodinamik olarak önceden belirlenmiş bir yörüngeyi takip eden, son derece düzenli bir hadisedir.15 Binlerce zayıf kovalent olmayan etkileşimin (hidrojen bağları, iyonik bağlar, hidrofobik etkileşimler) tam olarak doğru konumlarda ve doğru yönelimlerde kurulmasıyla nihai yapının stabilize edilmesi, bu sürecin altında yatan hassas nizamı gözler önüne serer.8 Bu nizam öylesine kesindir ki, tek bir atomun yerindeki küçük bir değişiklik bile, orak hücreli anemi örneğinde görüldüğü gibi, tüm yapının ve fonksiyonun çökmesine neden olabilir.44

Gaye Boyutu: Protein katlanma süreci, başıboş bir hareket değil, açıkça bir gayeye, yani biyolojik fonksiyonu yerine getirebilecek nihai yapıya ulaşmaya yöneliktir. Enerji peyzajı modeli, sistemin en düşük serbest enerjili duruma doğru yönlendirildiğini gösterir ki bu durum, proteinin işlevsel olduğu durumla örtüşmektedir.8 Enzimlerin aktif bölgeleri, belirli bir substratı tanıyacak ve kimyasal bir reaksiyonu katalizleyecek şekilde tertip edilmiştir.27 Hemoglobinin hem cebi, oksijen molekülünü tersinir bir şekilde bağlamak ve taşımak için özel olarak şekillendirilmiştir.60 Hücrelerdeki şaperon sistemlerinin varlığı da bu gaye boyutunu destekler. Bu moleküler makineler, enerji harcayarak, yeni sentezlenen proteinlerin bu fonksiyonel hedefe ulaşmasını garanti altına almak ve yoldan sapmaları önlemek için görevlendirilmiştir.35 Sürecin her adımı, nihai bir işlevin yerine getirilmesi amacına hizmet edecek şekilde düzenlenmiş görünmektedir.

Sanat Boyutu: Bir proteinin tersiyer yapısı, sadece fonksiyonel değil, aynı zamanda estetik ve mimari bir harikadır. Yüzlerce amino asidin doğrusal bir zincirinden, girift oyuklara, çıkıntılara, sarmallara ve tabakalara sahip bir yapının ortaya çıkması, yüksek bir sanatın tecellisidir. Miyoglobin gibi bir proteinin yapısı incelendiğinde 60, alfa-sarmalların birbiri etrafında nasıl zarifçe bükülerek hidrofobik hem grubunu koruyacak bir cep oluşturduğu görülür. Bu yapı, hem estetik bir bütünlüğe sahiptir hem de her bir kıvrımı ve atomik detayı, oksijenin verimli bir şekilde bağlanıp salınması işlevine hizmet eder. Bu, hammaddenin ötesinde, o hammaddeden belirli bir amaç için inşa edilmiş, hem işlevsel hem de sanatlı bir eserin varlığını düşündürmektedir.

İndirgemeci Dilin ve Nedensellik Atfının Eleştirisi

Modern bilimsel literatürde, karmaşık biyolojik süreçleri açıklamak için kullanılan dil, çoğu zaman bir “kısayol” niteliği taşır ve bu kısayollar, dikkatli bir analiz yapılmadığında, nedenselliğin yanlış veya eksik atfedilmesine yol açabilir. Protein katlanması bağlamında bu durum, özellikle “doğa kanunları” veya “fiziksel etkiler” gibi cansız süreçlere aktif fiiller yüklenmesiyle belirginleşir.

Örneğin, “hidrofobik etki, apolar grupları proteinin merkezine iter” veya “termodinamik kanunları, proteinin nihai yapısını belirler” gibi ifadeler, bilimsel iletişimde yaygındır. Ancak felsefi bir titizlikle incelendiğinde, bu ifadeler fail ile fiilin işleyiş tarzını birbirine karıştırmaktadır. “Hidrofobik etki” denilen olgu, kendi başına bir iradesi veya itme gücü olan bir fail değildir. Bu terim, su, apolar ve polar moleküllerden oluşan bir sistemin, termodinamiğin ikinci yasası çerçevesinde, en düşük serbest enerjiye sahip konfigürasyona ulaşma sürecinin bir sonucunu isimlendirir.18 Yani, “hidrofobik etki” bir şey “yapmaz”; aksine, belirli koşullar altında bir sürecin nasıl işlediğinin bir tanımıdır. Faili, fiilin kendisine veya fiilin işlediği kanuna vermek, bir açıklama sunmak yerine, olguyu yeniden isimlendirerek bir açıklama yanılsamasına sebep olur.

Benzer şekilde, “termodinamik kanunları” da birer fail değildir. Bu kanunlar, evrende gözlemlenen düzenliliklerin ve süreçlerin matematiksel ifadeleridir. Bir kanun, bir olayın “neden” olduğunu değil, “nasıl” ve hangi kurallar çerçevesinde gerçekleştiğini tarif eder. Bir elmanın yere düşmesine “yerçekimi kanunu neden oldu” demek, nihai sebebi açıklamaktan ziyade, sürecin işleyişini tanımlayan kuralı belirtmektir. Aynı mantıkla, bir proteinin en düşük enerjili konformasyona katlanması, termodinamik kanunları çerçevesinde işleyen bir süreçtir; ancak bu kanunların kendisi, süreci başlatan veya yönlendiren iradi bir fail değildir.

Bu indirgemeci dil, cansız maddelere ve soyut kanunlara, akıl, irade ve kudret gerektiren fiilleri atfederek, nedensellik zincirinin en önemli halkasını, yani asıl Fail’i göz ardı eder. Bu dil, bir uçağın uçuşunu “aerodinami kanunları uçağı uçurdu” diyerek açıklamaya benzer. Aerodinami kanunları uçuşun nasıl mümkün olduğunu açıklar, ancak uçağı tasarlayan, inşa eden ve uçuran iradeyi açıklamaz. Dolayısıyla, bilimsel süreçleri doğru anlamak, kanunları fail olarak değil, işleyişin tanımı olarak görmeyi gerektirir.

Hammadde ve Sanat Ayrımı Analizi

Protein tersiyer yapısının incelenmesi, “hammadde” ile bu hammaddeden inşa edilen “sanat” arasındaki derin ve akıl almaz farkı ortaya koyan en çarpıcı alanlardan biridir.

Hammadde: Bir proteinin temel hammaddesi, periyodik tablodaki birkaç elementten (karbon, hidrojen, oksijen, azot, kükürt) oluşan atomlardır. Bu atomlar, kendi başlarına cansız temel parçacıklardır. Bu atomların birleşmesiyle oluşan 20 çeşit amino asit de, tek başlarına, bir enzimin katalitik gücüne, bir antikorun tanıma özgüllüğüne veya bir taşıyıcı proteinin işlevselliğine sahip değildir.1 Hammadde, potansiyel olarak sonsuz sayıda farklı şekilde bir araya gelebilecek basit yapıtaşlarından ibarettir.

Sanat: Tersiyer yapı ise, bu basit hammaddeden inşa edilmiş, son derece karmaşık, işlevsel ve sanatlı bir eserdir. Bu eserde, hammaddenin hiçbir parçasında bulunmayan yepyeni özellikler ve kabiliyetler ortaya çıkmıştır:

• Enzimatik Aktivite: Hammadde olan atomların veya amino asitlerin hiçbirinde bulunmayan “katalizleme” yeteneği, protein belirli bir üç boyutlu yapıya katlandığında, “aktif bölge” adı verilen özel bir geometrik ve kimyasal ortamın oluşturulmasıyla ortaya çıkar.27 Görmeyen, duymayan, bilmeyen atomlar, belirli bir reaksiyonu milyonlarca kat hızlandıracak bir makineyi nasıl inşa etmiştir?
  
• Özgül Tanıma: Bir antikorun, vücuda giren milyonlarca farklı molekül arasından sadece belirli bir antijeni tanıması ve ona bağlanması, tersiyer yapının oluşturduğu hassas moleküler yüzey sayesinde mümkündür. Hammaddede bulunmayan bu “tanıma” ve “seçme” bilgisi, sanat eserine nereden gelmiştir?
  
• Oksijen Taşıma Kapasitesi: Hemoglobinin oksijen taşıma işlevi, sadece demir atomu içeren hem grubundan değil, aynı zamanda bu grubun etrafını saran ve demirin oksidasyon durumunu koruyan, oksijenin bağlanıp ayrılmasıyla yapısal değişikliklere uğrayan globin zincirlerinin hassas mimarisinden kaynaklanır.43 Cansız bileşenler, kendilerinde olmayan bir planı takip ederek, böylesine karmaşık ve işlevsel bir bütünü nasıl meydana getirmiştir?

Orak hücreli anemi örneği, bu ayrımı en net şekilde gösterir. Hammaddedeki (birincil dizilim) sadece bir harfin (amino asit) değişmesi, sanat eserinin (üç boyutlu yapı ve fonksiyon) tamamen bozulmasına yol açar.44 Bu, eserin başarısının, hammaddenin doğru bir plan ve ölçü ile, son derece hassas bir şekilde tertip edilmesine bağlı olduğunu gösterir. Tıpkı bir sarayın, kum, çimento ve demir gibi hammaddelerden yapılması, ancak sarayın planının, güzelliğinin ve işlevinin bu hammaddelerin kendisinden kaynaklanmaması gibi, bir proteinin de sanatlı yapısı ve hayati fonksiyonları, onu oluşturan atomların ve amino asitlerin ötesinde bir ilim, irade ve kudretin varlığına işaret eder.

Sonuç

Bu rapor boyunca, tek bir polipeptit zincirinin fonksiyonel mimarisi olan protein tersiyer yapısının oluşum ve stabilizasyon mekanizmaları, güncel bilimsel veriler ışığında detaylı bir şekilde incelenmiştir. Amino asitlerin doğrusal diziliminde şifrelenmiş olan bilginin, termodinamiğin temel yasaları çerçevesinde, şaşmaz bir nizamla, üç boyutlu ve işlevsel bir yapıya nasıl dönüştüğü ortaya konulmuştur. Hidrofobik etkinin yönlendirdiği bu katlanma sürecinin, rastgele bir arayış olmadığı, aksine enerji peyzajı üzerinde belirli bir hedefe, yani en kararlı ve fonksiyonel konformasyona yönelik olduğu gösterilmiştir. Bu nihai yapının kararlılığının, çok sayıda zayıf kovalent olmayan etkileşimin uyumlu birliği ve yer yer kovalent disülfit köprülerinin takviyesi ile sağlandığı belirtilmiştir. Ayrıca, hücre içindeki karmaşık ortamda bu hassas sürecin hatasız işlemesini temin eden moleküler şaperonlar gibi kalite kontrol sistemlerinin varlığı ve bu mimarideki en küçük bir kusurun dahi Alzheimer, Parkinson ve orak hücreli anemi gibi ciddi hastalıklara yol açtığı vurgulanmıştır. AlphaFold ve Krio-Elektron Mikroskobu gibi devrim niteliğindeki teknolojiler, bu karmaşık moleküler sanat eserlerinin hem tahmin edilmesini hem de doğrudan görüntülenmesini mümkün kılarak, yapı ve fonksiyon arasındaki bu derin ilişkiyi her zamankinden daha net bir şekilde gözler önüne sermiştir.

Sunulan bu bilimsel deliller, basit ve cansız yapıtaşlarından, hayat için vazgeçilmez olan son derece karmaşık, sanatlı ve belirli bir gayeye hizmet eden moleküler makinelerin nasıl meydana geldiği sorusunu akıllara getirmektedir. Bir bilgi dizisinin fiziksel bir forma dönüşerek yepyeni ve üstün özellikler kazanması, bu sürecin her aşamasında gözlemlenen hassas ayarlar, şaşmaz düzen ve amaca yönelik işleyiş, varlığın kökeni ve mahiyeti hakkında derin bir tefekküre davet etmektedir. Bu delillerin ışığında, her bir varlığın ardındaki nizamı ve sanatı görmek ve buradan nihai bir sonuca varmak, her bir akıl ve vicdan sahibinin kendi tercihine bırakılmıştır.

Kaynakça

Anfinsen, C. B. (1973). Principles that govern the folding of protein chains. Science, 181(4096), 223–230. https://doi.org/10.1126/science.181.4096.223

Bai, X. C., McMullan, G., & Scheres, S. H. (2015). How cryo-EM is revolutionizing structural biology. Trends in Biochemical Sciences, 40(1), 49–57. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2014.10.005

Hartl, F. U., Bracher, A., & Hayer-Hartl, M. (2011). Molecular chaperones in protein folding and proteostasis. Nature, 475(7356), 324–332. https://doi.org/10.1038/nature10317

Jumper, J., Evans, R., Pritzel, A., Green, T., Figurnov, M., Ronneberger, O., Tunyasuvunakool, K., Bates, R., Žídek, A., Potapenko, A., Bridgland, A., Meyer, C., Kohl, S. A. A., Ballard, A. J., Cowie, A., Romera-Paredes, B., Nikolov, S., Jain, R., Adler, J., … Hassabis, D. (2021). Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold. Nature, 596(7873), 583–589. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2

Knowles, T. P., Vendruscolo, M., & Dobson, C. M. (2014). The amyloid state and its association with protein misfolding diseases. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15(6), 384–396. https://doi.org/10.1038/nrm3810

Kühlbrandt, W. (2014). The resolution revolution. Science, 343(6178), 1443–1444. https://doi.org/10.1126/science.1251652

Onuchic, J. N., & Wolynes, P. G. (2004). Theory of protein folding. Current Opinion in Structural Biology, 14(1), 70–75. https://doi.org/10.1016/j.sbi.2004.01.009

Saibil, H. R. (2013). Chaperone machines for protein folding, unfolding and disaggregation. Nature Reviews Molecular Cell Biology, 14(10), 630–642. https://doi.org/10.1038/nrm3658

Varadi, M., Bertoni, D., Magana, P., Paramval, U., Pidruchna, I., Radhakrishnan, M., Tsenkov, M., Nair, S., Mirdita, M., Yeo, J., Kovalevskiy, O., Tunyasuvunakool, K., Laydon, A., Žídek, A., Tomlinson, H., Hariharan, D., Abrahamson, J., Green, T., Jumper, J., … Velankar, S. (2024). AlphaFold Protein Structure Database in 2024: providing structure coverage for over 214 million protein sequences. Nucleic Acids Research, 52(D1), D368–D375. https://doi.org/10.1093/nar/gkad1011

Alıntılanan çalışmalar

1. Tersiyer (üçüncül) Yapı, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://acikders.ankara.edu.tr/mod/resource/view.php?id=43141
   
2. Chapter 2: Protein Structure - Chemistry - Western Oregon University, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://wou.edu/chemistry/courses/online-chemistry-textbooks/ch450-and-ch451-biochemistry-defining-life-at-the-molecular-level/chapter-2-protein-structure/
   
3. Biyomoleküllerin Özellikleri: PROTEİNLER, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://avys.omu.edu.tr/storage/app/public/ediraman/139118/4..Hafta.pdf
   
4. Biyokimya-4-proteinler-2.pdf, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://avys.omu.edu.tr/storage/app/public/nurhan.con/135653/Biyokimya-4-proteinler-2.pdf
   
5. AMİNO ASİTLER, PEPTİTLER VE PROTEİNLER II, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://avys.omu.edu.tr/storage/app/public/nuhocak/110343/Amino%20asit,%20peptit%20ve%20poli%20peptitler,.pdf
   
6. Christian B. Anfinsen - Nobel Lecture, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/anfinsen-lecture.pdf
   
7. Into the fold - PMC, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1456894/
   
8. The Shape and Structure of Proteins - Molecular Biology of the Cell …, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK26830/
   
9. What is the protein folding problem? | AlphaFold - EMBL-EBI, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.ebi.ac.uk/training/online/courses/alphafold/an-introductory-guide-to-its-strengths-and-limitations/what-is-the-protein-folding-problem/
   
10. Levinthal’s paradox - Wikipedia, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Levinthal%27s_paradox
    
11. Protein folding: Are we there yet? - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3109318/
    
12. Protein Structure Prediction Levinthal’s Paradox The Central Dogma Flavors of Structure Prediction:, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.biostat.jhsph.edu/~iruczins/teaching/260.841/handout3.pdf
    
13. AlphaFold: Using AI for scientific discovery - Google DeepMind, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://deepmind.google/discover/blog/alphafold-using-ai-for-scientific-discovery-2020/
    
14. THEORY OF PROTEIN FOLDING: The Energy Landscape Perspective, erişim tarihi Eylül 25, 2025, http://frustratometer.qb.fcen.uba.ar/static/references/frustra_ref1.pdf
    
15. Folding funnel - Wikipedia, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Folding_funnel
    
16. Anfinsen’s Dogma The native (N) state of a protein is determined by its amino acid (AA) sequence. The N state is unique, stab, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://alinhana.lakeheadu.ca/ProteinFolding.pdf
    
17. Theory of protein folding - UCI Physics and Astronomy, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.physics.uci.edu/~tritz/BP/curropin.pdf
    
18. Molecular Biology 02: ‘Thermodynamics of protein folding’ - CureFFI.org, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.cureffi.org/2014/09/05/molecular-biology-02/
    
19. Hidrofobik etki - Vikipedi, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/Hidrofobik_etki
    
20. Gibbs Free Energy and Enthalpy–Entropy Compensation in Protein Folding - MDPI, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.mdpi.com/2673-4125/5/1/2
    
21. 4.9: Protein Stability - Thermodynamics - Biology LibreTexts, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://bio.libretexts.org/Bookshelves/Biochemistry/Fundamentals_of_Biochemistry_(Jakubowski_and_Flatt)/01%3A_Unit_I-_Structure_and_Catalysis/04%3A_The_Three-Dimensional_Structure_of_Proteins/4.09%3A_Protein_Stability_-_Thermodynamics
    
22. Protein Katlanma Probleminin Çözümü İçin Kaba-taneli Kafes Ve Kafes-dışı Modelleri Kullanan Yapay Zeka Tabanlı Yöntemler, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://polen.itu.edu.tr/items/7c95c20d-f116-455b-b362-b5ee4321f6e0
    
23. proteín - su interaksiyonları - DergiPark, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/79071
    
24. Proteinlerin Yapısı ve Özellikleri - Ankara Üniversitesi Açık Ders Malzemeleri, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://acikders.ankara.edu.tr/mod/resource/view.php?id=162294
    
25. PROTEİN-LİPİT İNTERAKSİYONLARI VE BUNLARIN SÜT VE SÜT ÜRÜNLERİNDEKİ ÖNEMİ Bilimsel Makale - DergiPark, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/1191089
    
26. 1. Proteinler - LabXchange, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.labxchange.org/library/pathway/lx-pathway:05ec6278-05a1-4090-9214-eaff5d7846c1/items/lb:LabXchange:bddba163:html:1/51180
    
27. Protein Structures: Tertiary and Quaternary Structures (A-level Biology) - Study Mind, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://studymind.co.uk/notes/protein-structures-tertiary-and-quaternary-structures/
    
28. PROTEİNLER Protein tanımı ve proteinlerin yapılarındaki bağlar Proteinler, amino asitlerin belirli türde, belirli sayıda - Mustafa Altinisik, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.mustafaaltinisik.org.uk/89-1-07.pdf
    
29. Protein structure: Primary, secondary, tertiary & quatrenary (article) - Khan Academy, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.khanacademy.org/science/biology/macromolecules/proteins-and-amino-acids/a/orders-of-protein-structure
    
30. Proteinlerin Üçüncül Yapısı (Biyoloji / Makromoleküller) - YouTube, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.youtube.com/watch?v=zONCvPjF8xs
    
31. Proteinlerin tersiyer yapısı nasıl belirlenir? - Aradığınız cevap YaCevap’ta - Yandex, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://yandex.com.tr/yacevap/c/bilim-ve-egitim/q/proteinlerin-tersiyer-yapisi-nasil-belirlenir-980800371
    
32. Protein Nedir? Amino Asitler ve Proteinler, Canlılar İçin Neden Önemlidir? - Evrim Ağacı, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://evrimagaci.org/protein-nedir-amino-asitler-ve-proteinler-canlilar-icin-neden-onemlidir-11316
    
33. Molecular chaperones in protein folding and proteostasis - Kaganovich Lab, erişim tarihi Eylül 25, 2025, http://www.kaganovichlab.com/uploads/7/2/5/6/7256268/chaperones_foldases.pdf
    
34. Chaperone Action at the Single-Molecule Level | Chemical Reviews - ACS Publications, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://pubs.acs.org/doi/10.1021/cr400326k
    
35. Mimar Proteinler: Şaperonlar, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://services.tubitak.gov.tr/edergi/yazi.pdf;jsessionid=cDC17UlLje1GlNeydnHEfTAV?dergiKodu=4&cilt=42&sayi=640&sayfa=68&yaziid=28214
    
36. Protein agregasyonu - Vikipedi, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://tr.wikipedia.org/wiki/Protein_agregasyonu
    
37. Molecular chaperones and photoreceptor function - PMC, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2568879/
    
38. An Overview of the Role of Molecular Chaperones in Protein Homeostasis - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.researchgate.net/publication/49649166_An_Overview_of_the_Role_of_Molecular_Chaperones_in_Protein_Homeostasis
    
39. Protein katlanmasının sırlarını çözüyoruz! - Longevilab, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.longevilab.com/protein-katlanmasinin-sirlarini-cozuyoruz
    
40. TDP-43 Proteinopatileri: Nörodejeneratif Konformasyon Bozukluğu Hastalıklarında Yeni Bir Oyuncu, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://tjn.org.tr/full-text-pdf/807/eng
    
41. Protein Katlanması ve Topakları - AĞIR METAL DETOKSU VE MİNERALLER TÜRKİYE, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://detoks.org.tr/protein-katlanmasi-ve-topaklari/
    
42. Yanlış katlanmış p53 proteini ve kanser | Prof. Dr. Mustafa ÖZDOĞAN, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.drozdogan.com/yanlis-katlanmis-p53-proteini-ve-kanser/
    
43. Structure-function relations of human hemoglobins - PMC, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC1484532/
    
44. About Sickle Cell Disease - National Human Genome Research Institute (NHGRI), erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.genome.gov/Genetic-Disorders/Sickle-Cell-Disease
    
45. Sickle cell disease - Wikipedia, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/Sickle_cell_disease
    
46. Sickle cell disease: MedlinePlus Genetics, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://medlineplus.gov/genetics/condition/sickle-cell-disease/
    
47. Sickle Cell Disease (SCD) Symptoms, Causes & Types - Cleveland Clinic, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/12100-sickle-cell-disease
    
48. AlphaFold: a solution to a 50-year-old grand challenge in biology - Google DeepMind, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://deepmind.google/discover/blog/alphafold-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biology/
    
49. AlphaFold - Google DeepMind, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://deepmind.google/science/alphafold/
    
50. AlphaFold Protein Structure Database, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://alphafold.ebi.ac.uk/
    
51. AlphaFold - Wikipedia, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://en.wikipedia.org/wiki/AlphaFold
    
52. (PDF) Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold - ResearchGate, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.researchgate.net/publication/353275939_Highly_accurate_protein_structure_prediction_with_AlphaFold
    
53. AlphaFold two years on: Validation and impact - PMC, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11348012/
    
54. Developments, applications, and prospects of cryo‐electron …, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7096719/
    
55. Recent advances and current trends in cryo-electron microscopy - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10266358/
    
56. Cryo-EM: Beyond the Microscope - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5683925/
    
57. Editorial: Methods in structural biology: Cryo-electron microscopy - Frontiers, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.frontiersin.org/journals/molecular-biosciences/articles/10.3389/fmolb.2022.1041386/full
    
58. Cryo-EM advances in RNA structure determination - PMC - PubMed Central, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8864457/
    
59. The development of cryo-EM into a mainstream structural biology technique - PMC, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4913480/
    
60. Proteinlerin 3 Boyutlu Yapısı, erişim tarihi Eylül 25, 2025, http://fbuyukserin.etu.edu.tr/Class/Ders7.pdf
    
61. Haemoglobin (Cambridge (CIE) A Level Biology): Revision Note - Save My Exams, erişim tarihi Eylül 25, 2025, https://www.savemyexams.com/a-level/biology/cie/25/revision-notes/2-biological-molecules/2-3-proteins/haemoglobin/